FIH, Bispecifiek CD276xCD3-antilichaam CC-3 bij patiënten met colorectale kanker (CoRe_CC-3)

Gemetastaseerd CRC is een agressieve, kwaadaardige ziekte met een slechte prognose nadat ten minste drie lijnen van eerdere therapie hebben gefaald, met een dienovereenkomstig grote medische behoefte aan nieuwe therapeutische benaderingen. Met uitzondering van de kleine populatie met microsatellietinstabiliteit, is er tot nu toe geen relevante vooruitgang geboekt in CRC door immunotherapeutica. CC-3 is ontworpen om T-cellen naar CRC-tumorcellen te leiden en reageert bovendien met tumorvaten. Indien succesvol, stelt de proef een nieuw type dubbele antikankeractie vast door ook de bloedtoevoer naar de tumor aan te vallen en een verbeterde instroom van immuuneffectorcellen mogelijk te maken, en houdt dus een belofte in als een nieuw concept van immunotherapie voor kankerpatiënten.

De grondgedachte voor het therapeutische gebruik van CC-3 is gebaseerd op het voorgestelde werkingsmechanisme als een bsAb dat specifiek is ontworpen om T-cellen via zijn CD3-bindende deel naar tumordoelcellen te leiden via zijn CD276-bindende deel. Bovendien reageert CC-3 ook met tumorvaten van CRC, waardoor een dubbele werking tegen kanker mogelijk wordt door ook de bloedtoevoer naar de tumor aan te vallen en een verbeterde instroom van immuuneffectorcellen mogelijk te maken. Vanwege zijn unieke vermogen om T-cellen om te leiden via CD3 voor CD276 die tumorcellysis tot expressie brengen, kan CC-3 herhaalde eliminatie van doelcellen opwekken door cytotoxische T-cellen en een polyklonale respons van eerder geprimede CD4+- en CD8+-T-cellen. Vergeleken met andere immunotherapeutica die momenteel worden goedgekeurd of in ontwikkeling zijn (bsAbs met alternatieve formaten zoals het goedgekeurde bsAb blinatumomab of andere antilichamen of CAR T-cellen), zal CC-3 naar verwachting de volgende grote voordelen bieden:

(i) vermindering van bijwerkingen dankzij het optimale bsAb-formaat en de keuze van TAA, waardoor echt effectieve bsAb-doses kunnen worden toegepast en dienovereenkomstig een grotere werkzaamheid; (ii) CD276 maakt dubbele targeting mogelijk, waardoor de toegankelijkheid van CRC-tumoren tot immuun-effectorcellen wordt verbeterd, als voorwaarde voor therapeutisch succes (iii) CC-3 is een "off-the-shelf"-medicijn dat het voorbereidende werk elimineert dat nodig is voor CART-celgeneratie die de behandeling vertraagt ; (iv) de introductie van de YTE-modificatie zal een verlengde halfwaardetijd mogelijk maken en dus een handig doseringsschema

Redenen voor klinische proeven met betrekking tot doelstellingen en verdere ontwikkeling van CC-3

In niet-klinische studies, in vitro en in vivo, zijn proof of concept, voorlopige farmakokinetische (PK) en farmakodynamische (PD) effecten evenals toxicologie geëvalueerd zoals in detail beschreven in de IB. Vanwege verschillen tussen diermodellen en de menselijke situatie moeten sommige aspecten echter bij mensen worden beoordeeld en verder worden gekarakteriseerd. Zo kan de target mediated drug disposition (TMDD), een effect dat grotendeels de serumhalfwaardetijd van antilichaammoleculen beïnvloedt, met name bij lage concentraties, niet goed worden aangepakt bij muizen. Soortgelijke problemen doen zich voor met de YTE-modificatie, die de serumhalfwaardetijd van antilichamen bij mensen verlengt, maar niet bij muizen. Bovendien hebben niet-menselijke primaten (NHP) en knaagdieren verschillende beperkingen als voorspellende modellen voor de evaluatie van toxiciteit en immunogeniciteit van CC-3. Het CD3-bindende deel van CC-3 reageert niet kruislings met CD3 van makaken en daarom is het niet mogelijk om bij deze NHP's dosisbeperkende bijwerkingen te evalueren. Daarom is er een First in Human klinische studie gepland voor CC-3 om de effecten van CC-3 bij mensen te karakteriseren. Over het algemeen is CD276 een doelantigeen met bijzonder aantrekkelijke eigenschappen. Het wordt niet alleen tot expressie gebracht op tumorcellen maar ook op tumorvaten, waardoor een "dubbele targeting" van een verscheidenheid aan solide tumoren mogelijk wordt, waaronder (maar niet beperkt tot) maagdarmkanker. Het belang van vasculaire targeting voor de behandeling van solide tumoren is in talrijke rapporten op elegante wijze aangetoond.

Zoals in detail beschreven in de IB, wordt CD276 tot expressie gebracht op alle geanalyseerde monsters (n=59) van colorectale tumormonsters van patiënten met gemetastaseerde ziekte. Merk op dat CD276 zowel op de primaire tumor als op metastase tot expressie wordt gebracht. Daarom vormt de analyse van CD276-expressie op de tumor een verkennend doel van deze studie, maar is deze niet nodig voor inclusie van patiënten.

De fase I-studie is ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid van de CD276xCD3 bsAb CC-3 bij volwassen patiënten met CRC te bevestigen en verder te onderzoeken na falen van ten minste drie lijnen van eerdere therapie. De primaire doelstellingen zijn het definiëren van de MTD en RP2D van CC-3 en de algehele veiligheid gedefinieerd als incidentie en ernst van bijwerkingen die worden behandeld met CC-3. Bovendien heeft de proef tot doel de ervaring op het gebied van farmacokinetiek, farmacodynamiek en toxicologie van CC-3 uit niet-klinische studies uit te breiden. De nadruk zal liggen op de volgende specifieke aspecten/parameters:

• PK en PD van CC-3 bij mensen
• Beoordeling van objectief responspercentage door RECIST 1.1 op routinematige beeldvorming
• Evaluatie van ziektebestrijdingspercentage (CR, PR, SD)
• Totale (OS) en progressievrije overleving (PFS)
• Immunogeniciteit van CC-3 bij mensen op basis van zowel absoluut (aantal als percentage proefpersonen die humaan anti-humaan antilichaam (HAHA) ontwikkelen).
• Algemene scores voor kwaliteit van leven (EORTC QLQ C-30)
• Absolute veranderingen ten opzichte van baseline in de tumormarker (CEA en CA 19-9)
• Absolute veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in laboratoriumparameters
• Verandering in T-celactivering en cytokines ten opzichte van baseline
• Om de veiligheid en werkzaamheid van CC-3-behandeling te correleren met klinische, biologische en patiëntkenmerken
• Om het effect van CC-3 op serumcytokinespiegels en farmarkodynamische biomarkers in het perifere bloed te correleren
• Om de veiligheid op lange termijn en productspecifieke veiligheid te beoordelen

Dosisredenering voor CC-3

Overwegingen voor een veilige startdosis van 20µg voor CC-3 zijn, naast preklinische in vitro en in vivo gegevens van CC-3, gebaseerd op de inmiddels beschikbare PK-gegevens van een klinische studie met CC-1, een identiek opgemaakt bsAb met PSMAxCD3 - (in plaats van CD276xCD3)-specificiteit, maar ook op klinische ervaring met MGD009, een bsAb met CD276xCD3-specificiteit, evenals recent gepubliceerde gegevens van verschillende klinische studies met CD20xCD3 bsAb. De doeldosis van 4 mg CC-3 is gebaseerd op waarnemingen van het in vivo model met gehumaniseerde NSG-muizen, waarbij herhaalde dosering met 1,4 µg CC-3 gevestigde flanktumoren kon uitroeien. Deze dosis komt overeen met ongeveer 4 mg eenmaal per week bij mensen. Verdere details zijn te vinden in de IB van CC-3.

Veiligheid en verwachte risico's van het IMP

Voor CC-3 zijn tot nu toe geen klinische veiligheidsgegevens van andere klinische onderzoeken beschikbaar. CC-3 is preklinisch uitgebreid in vitro en in vivo gekarakteriseerd, de toxiciteit van de behandelingsklasse van bsAbs, met CRS als hoofdklasse toxiciteit, is algemeen bekend en veiligheidsgegevens voor CC-1, een identiek geformatteerd bsAb met PSMAxCD3 (in plaats van CD276xCD3)-specificiteit, die uitgebreid is onderzocht in de lopende klinische FIH-studie, is beschikbaar.

In dit FIH-onderzoek (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), waarin CC-1 werd onderzocht bij patiënten met CRPC, was CRS de meest waargenomen toxiciteit, ervaren door 78% van de patiënten. Met name ging het nooit verder dan graad 2 na preventieve toepassing van tocilizumab en verdween het in de meeste gevallen zonder aanvullende toepassing van tocilizumab. Behalve milde tot matige hypertensie (waargenomen bij 50% van de patiënten), werden geen verdere CC-1-gerelateerde toxiciteiten (d.w.z. anafylactische reactie) waargenomen. Zoals verwacht en toe te schrijven aan de toepassing van tocilizumab, kunnen hematologische gebeurtenissen (d.w.z. neutropenie, trombocytopenie) waren bij de meeste patiënten aanwezig en bij sommige patiënten werd hepatotoxiciteit waargenomen.

Aangezien CC-3 de biologische functie deelt met CC-1 en andere bsAb, wordt een vergelijkbaar of zelfs beter veiligheidsprofiel verwacht. Vooral in vergelijking met CC-1 wordt met CC-3 een lager risico op CRS verwacht, aangezien de CD3-binder is verzwakt. Bovendien is CRS tegenwoordig een bekende klasse toxiciteit van bsAb en risicobeperkende strategieën door b.v. toepassing van tocilizumab zijn beschikbaar. Het geselecteerde doseringsschema van CC-3 in deze klinische studie zal niet alleen een continue blootstelling van tumorcellen aan CC-3 mogelijk maken, maar er wordt ook aangenomen dat het de verdraagbaarheid van CC-3 verhoogt door introductie van priming-doses. Bovendien wordt CC-3 overdag aangebracht wanneer toegewijd, ervaren onderzoekspersoneel aanwezig is en kan het zorgen voor nauwlettend toezicht op patiënten tijdens en na CC-3-toepassing.