FIH, anticorpo bispecifico CD276xCD3 CC-3 in pazienti con cancro del colon-retto (CoRe_CC-3)

Il CRC metastatizzato è una malattia maligna aggressiva con prognosi sfavorevole dopo il fallimento di almeno tre linee di terapia precedente, con una conseguente elevata necessità medica di nuovi approcci terapeutici. Fatta eccezione per la piccola popolazione con instabilità dei microsatelliti, finora non sono stati raggiunti progressi rilevanti nel CRC mediante immunoterapie. CC-3 è progettato per dirigere le cellule T verso le cellule tumorali CRC e reagisce inoltre con i vasi tumorali. In caso di successo, lo studio stabilisce un nuovo tipo di doppia azione antitumorale attaccando anche l'afflusso di sangue del tumore e consentendo un migliore afflusso di cellule effettrici immunitarie e quindi è promettente come nuovo concetto di immunoterapia per i malati di cancro.

La logica per l'uso terapeutico di CC-3 si basa sulla sua modalità di azione proposta come bsAb specificamente progettata per dirigere le cellule T attraverso la sua parte legante CD3 verso le cellule bersaglio tumorali attraverso la sua parte legante CD276. Inoltre, CC-3 reagisce anche con i vasi tumorali del CRC consentendo così una duplice modalità di azione antitumorale attaccando anche l'afflusso di sangue del tumore e consentendo un migliore afflusso di cellule effettrici immunitarie. Grazie alla sua capacità unica di reindirizzare le cellule T tramite CD3 per la lisi delle cellule tumorali che esprimono CD276, CC-3 può provocare l'eliminazione ripetuta delle cellule bersaglio da parte delle cellule T citotossiche e una risposta policlonale delle cellule T CD4+ e CD8+ precedentemente innescate. Rispetto ad altri immunoterapici attualmente approvati o in fase di sviluppo (bsAbs con formati alternativi come bsAb blinatumomab autorizzato o altri anticorpi o cellule CAR T), si prevede che CC-3 offra i seguenti vantaggi principali:

(i) riduzione degli effetti collaterali grazie al suo formato ottimale di bsAb e alla scelta del TAA, che consentirà l'applicazione di dosi di bsAb veramente efficaci e di conseguenza una maggiore efficacia; (ii) CD276 consente il doppio targeting, migliorando così l'accessibilità dei tumori CRC alle cellule effettrici immunitarie, come prerequisito per il successo terapeutico (iii) CC-3 è un "farmaco standard" che elimina il lavoro preparatorio richiesto per la generazione di cellule CART che ritarda il trattamento ; (iv) l'introduzione della modifica YTE consentirà un'emivita prolungata e uno schema di dosaggio così conveniente

Motivazione della sperimentazione clinica per quanto riguarda gli obiettivi e l'ulteriore sviluppo di CC-3

In studi non clinici, in vitro e in vivo, sono stati valutati proof of concept, effetti farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) preliminari nonché tossicologia come descritto in dettaglio nell'IB . Tuttavia, a causa delle differenze tra i modelli animali e la situazione umana, alcuni aspetti devono essere valutati e ulteriormente caratterizzati nell'uomo. Ad esempio, la disposizione del farmaco mediata dal bersaglio (TMDD), un effetto che influenza ampiamente l'emivita sierica delle molecole anticorpali, in particolare a basse concentrazioni, non può essere adeguatamente affrontata nei topi. Problemi simili sorgono con la modifica YTE, che prolunga l'emivita sierica degli anticorpi negli esseri umani ma non nei topi. Inoltre, i primati non umani (NHP) ei roditori hanno diverse limitazioni come modelli predittivi per la valutazione della tossicità e dell'immunogenicità del CC-3. La parte legante CD3 di CC-3 non reagisce in modo incrociato con CD3 di macachi e quindi non è possibile valutare in questi NHP effetti collaterali limitanti la dose. Pertanto, è prevista una sperimentazione clinica First in Human per CC-3 per caratterizzare gli effetti di CC-3 negli esseri umani. In generale CD276 è un antigene bersaglio con proprietà particolarmente attraenti. È espresso non solo sulle cellule tumorali ma anche sui vasi tumorali, consentendo il "doppio targeting" di una varietà di tumori solidi incluso (ma non limitato a) il cancro gastrointestinale. L'importanza del targeting vascolare per il trattamento dei tumori solidi è stata elegantemente dimostrata in numerosi rapporti.

Come descritto in dettaglio nell'IB, il CD276 è espresso su tutti i campioni analizzati (n=59) di campioni di tumore colorettale di pazienti con malattia metastatizzata. Da notare che il CD276 è espresso sul tumore primario e sulle metastasi. Pertanto, l'analisi dell'espressione di CD276 sul tumore costituisce un obiettivo esplorativo di questo studio ma non è necessaria per l'inclusione dei pazienti.

Lo studio di fase I è progettato per confermare ed esplorare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità del CD276xCD3 bsAb CC-3 in pazienti adulti con CRC dopo il fallimento di almeno tre linee di terapia precedente. Gli obiettivi primari sono definire l'MTD e l'RP2D di CC-3 e la sicurezza complessiva definita come incidenza e gravità degli eventi avversi in terapia con CC-3. Inoltre, lo studio mira ad ampliare l'esperienza sulla farmacocinetica, la farmacodinamica e la tossicologia del CC-3 da studi non clinici. Un focus sarà sui seguenti aspetti/parametri specifici:

• PK e PD di CC-3 nell'uomo
• Valutazione del tasso di risposta obiettiva da parte di RECIST 1.1 sull'imaging di routine
• Valutazione del tasso di controllo della malattia (CR, PR, SD)
• Sopravvivenza globale (OS) e libera da progressione (PFS)
• Immunogenicità del CC-3 nell'uomo in base sia al numero assoluto che alla percentuale di soggetti che sviluppano anticorpi umani antiumani (HAHA).
• Punteggi complessivi sulla qualità della vita (EORTC QLQ C-30)
• Variazioni assolute rispetto al basale del marcatore tumorale (CEA e CA 19-9)
• Variazioni assolute rispetto al basale nei parametri di laboratorio
• Variazione dell'attivazione delle cellule T e delle citochine rispetto al basale
• Correlare la sicurezza e l'efficacia del trattamento con CC-3 con le caratteristiche cliniche, biologiche e del paziente
• Per correlare l'effetto di CC-3 sui livelli sierici di citochine e sui biomarcatori farmacodinamici nel sangue periferico
• Valutare la sicurezza a lungo termine e la sicurezza specifica del prodotto

Razionale della dose per CC-3

Le considerazioni su una dose iniziale sicura di 20 µg per CC-3 sono, oltre ai dati preclinici in vitro e in vivo di CC-3, basate sui dati farmacocinetici disponibili nel frattempo da uno studio clinico con CC-1, un bsAb con formato identico con PSMAxCD3 - (piuttosto che CD276xCD3), ma anche sull'esperienza clinica con MGD009, un absAb con specificità CD276xCD3, nonché dati recentemente pubblicati da diversi studi clinici con CD20xCD3 bsAb. La dose target di 4 mg di CC-3 si basa sulle osservazioni del modello in vivo con topi NSG umanizzati, in cui il dosaggio ripetuto con 1,4 µg di CC-3 è stato in grado di sradicare i tumori del fianco consolidati. Questa dose corrisponde a circa 4 mg una volta alla settimana nell'uomo. Ulteriori dettagli possono essere trovati nella IB di CC-3.

Sicurezza e rischi attesi dell'IMP

Per CC-3, finora, non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica provenienti da altri studi clinici. CC-3 è stato ampiamente caratterizzato preclinicamente in vitro e in vivo, la tossicità della classe di trattamento di bsAbs, con CRS come tossicità della classe principale, è ben nota e i dati di sicurezza per CC-1, un bsAb con formato identico con PSMAxCD3 (piuttosto che È disponibile la specificità CD276xCD3), che è stata ampiamente studiata nello studio clinico FIH in corso.

In questo studio FIH (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), che studiava CC-1 in pazienti con CRPC, la CRS era la tossicità più frequentemente osservata, sperimentata dal 78% dei pazienti. In particolare, non ha mai superato il grado 2 dopo l'applicazione preventiva di tocilizumab e si è risolto nella maggior parte dei casi senza ulteriore applicazione di tocilizumab. Oltre all'ipertensione da lieve a moderata (osservata nel 50% dei pazienti), non sono state osservate ulteriori tossicità correlate al CC-1 (cioè reazioni anafilattiche). Come previsto e attribuibile all'applicazione di tocilizumab, gli eventi ematologici (ad es. neutropenia, trombocitopenia) erano presenti nella maggior parte dei pazienti e in alcuni pazienti è stata osservata epatotossicità.

Poiché CC-3 condivide la funzione biologica con CC-1 e altri bsAb, ci si aspetta un profilo di sicurezza simile o addirittura migliore. Soprattutto rispetto a CC-1, con CC-3 è previsto un rischio inferiore di CRS poiché il legante CD3 è stato attenuato. Inoltre, oggi la CRS è una nota tossicità di classe di bsAb e strategie di mitigazione del rischio, ad es. applicazione di tocilizumab sono disponibili. Lo schema di dosaggio selezionato di CC-3 in questo studio clinico non solo consentirà l'esposizione continua delle cellule tumorali a CC-3, ma si ritiene anche che aumenti la tollerabilità di CC-3 mediante l'introduzione di dosi di priming. Inoltre, CC-3 viene applicato durante il giorno quando è presente personale di studio esperto dedicato e può garantire un attento monitoraggio dei pazienti durante e dopo l'applicazione di CC-3.