FIH, anticorpo CD276xCD3 biespecífico CC-3 em pacientes com câncer colorretal (CoRe_CC-3)

O CCR metastático é uma doença maligna agressiva com mau prognóstico após falha de pelo menos três linhas de terapia anterior, com uma alta necessidade médica de novas abordagens terapêuticas. Exceto pela pequena população com instabilidade de microssatélites, até agora nenhum progresso relevante foi alcançado no CCR por imunoterápicos. O CC-3 foi projetado para direcionar as células T para as células tumorais CRC e, adicionalmente, reage com os vasos tumorais. Se for bem-sucedido, o estudo estabelece um novo tipo de ação anticancerígena dupla, atacando também o suprimento sanguíneo do tumor e permitindo um influxo aprimorado de células efetoras imunes e, portanto, é promissor como um novo conceito de imunoterapia para pacientes com câncer.

A justificativa para o uso terapêutico de CC-3 é baseada em seu modo de ação proposto como um bsAb sendo especificamente projetado para direcionar células T por meio de sua parte de ligação a CD3 para células-alvo tumorais por meio de sua parte de ligação a CD276. Além disso, o CC-3 também reage com os vasos tumorais do CRC, permitindo assim um modo duplo de ação anticancerígena, atacando também o suprimento sanguíneo do tumor e permitindo um influxo melhorado de células efetoras imunes. Devido à sua capacidade única de redirecionar as células T via CD3 para a lise das células tumorais que expressam CD276, o CC-3 pode provocar a eliminação repetida de células-alvo por células T citotóxicas e uma resposta policlonal de células T CD4+ e CD8+ previamente preparadas. Em comparação com outros imunoterapêuticos atualmente aprovados ou em desenvolvimento (bsAbs com formatos alternativos como o bsAb autorizado blinatumomab ou outros anticorpos ou células CAR T), espera-se que o CC-3 ofereça as seguintes vantagens principais:

(i) redução de efeitos colaterais devido ao seu formato de bsAb ideal e escolha de TAA, o que permitirá a aplicação de doses de bsAb verdadeiramente eficazes e, consequentemente, maior eficácia; (ii) o CD276 permite o direcionamento duplo, melhorando assim a acessibilidade dos tumores CRC às células efetoras imunes, como pré-requisito para o sucesso terapêutico ; (iv) a introdução da modificação YTE permitirá uma meia-vida prolongada e, portanto, um esquema de dosagem conveniente

Justificativa do ensaio clínico em relação aos objetivos e desenvolvimento adicional do CC-3

Em estudos não clínicos, in vitro e in vivo, a prova de conceito, os efeitos preliminares farmacocinéticos (PK) e farmacodinâmicos (PD), bem como a toxicologia, foram avaliados conforme descrito em detalhes no IB. No entanto, devido às diferenças entre os modelos animais e a situação humana, alguns aspectos devem ser avaliados e melhor caracterizados em humanos. Por exemplo, a distribuição de drogas mediada pelo alvo (TMDD), um efeito que influencia amplamente a meia-vida sérica de moléculas de anticorpo, particularmente em baixas concentrações, não pode ser abordada adequadamente em camundongos. Problemas semelhantes surgem com a modificação YTE, que prolonga a meia-vida sérica de anticorpos em humanos, mas não em camundongos. Além disso, primatas não humanos (NHP) e roedores têm várias limitações como modelos preditivos para avaliação de toxicidade e imunogenicidade de CC-3. A parte de ligação de CD3 de CC-3 não reage de forma cruzada com CD3 de macacos e, portanto, não é possível avaliar nesses NHPs efeitos colaterais limitantes de dose. Portanto, um ensaio clínico First in Human está planejado para CC-3 para caracterizar os efeitos do CC-3 em humanos. Em geral, o CD276 é um antígeno alvo com propriedades particularmente atraentes. Ele é expresso não apenas em células tumorais, mas também em vasos tumorais, permitindo o "direcionamento duplo" de uma variedade de tumores sólidos, incluindo (mas não limitado a) câncer GI. A importância do direcionamento vascular para o tratamento de tumores sólidos foi demonstrada de forma elegante em vários relatórios.

Conforme descrito em detalhes no IB, CD276 é expresso em todas as amostras analisadas (n=59) de amostras de tumor colorretal de pacientes com doença metastática. Digno de nota, o CD276 é expresso no tumor primário, bem como na metástase. Portanto, a análise da expressão de CD276 no tumor constitui um objetivo exploratório deste estudo, mas não é necessária para a inclusão de pacientes.

O estudo de fase I foi desenvolvido para confirmar e explorar ainda mais a segurança e tolerabilidade do CD276xCD3 bsAb CC-3 em pacientes adultos com CRC após falha de pelo menos três linhas de terapia anterior. Os objetivos primários são definir o MTD e RP2D de CC-3 e a segurança geral definida como incidência e gravidade de EAs sob terapia com CC-3. Além disso, o estudo visa expandir a experiência em farmacocinética, farmacodinâmica e toxicologia do CC-3 a partir de estudos não clínicos. O foco será nos seguintes aspectos/parâmetros específicos:

• PK e PD de CC-3 em humanos
• Avaliação da taxa de resposta objetiva por RECIST 1.1 em exames de imagem de rotina
• Avaliação da taxa de controle da doença (CR, PR, SD)
• Sobrevida geral (OS) e livre de progressão (PFS)
• Imunogenicidade de CC-3 em humanos com base em absoluto (número e porcentagem de indivíduos que desenvolvem anticorpo anti-humano humano (HAHA).
• Escores gerais de qualidade de vida (EORTC QLQ C-30)
• Alterações absolutas desde a linha de base no marcador tumoral (CEA e CA 19-9)
• Alterações absolutas desde a linha de base nos parâmetros laboratoriais
• Mudança na ativação de células T e citocinas desde a linha de base
• Correlacionar a segurança e a eficácia do tratamento com CC-3 com as características clínicas, biológicas e do paciente
• Correlacionar o efeito do CC-3 nos níveis séricos de citocinas e biomarcadores farmacodinâmicos no sangue periférico
• Para avaliar a segurança a longo prazo e a segurança específica do produto

Justificativa da dose para CC-3

As considerações sobre uma dose inicial segura de 20µg para CC-3 são, além dos dados pré-clínicos in vitro e in vivo de CC-3, baseadas nos dados PK entretanto disponíveis de um estudo clínico com CC-1, um bsAb formatado de forma idêntica com PSMAxCD3 - (em vez de CD276xCD3), mas também na experiência clínica com MGD009, um bsAb com especificidade para CD276xCD3, bem como dados recentemente publicados de vários estudos clínicos com CD20xCD3 bsAb. A dose alvo de 4 mg de CC-3 é baseada em observações do modelo in vivo com camundongos NSG humanizados, onde a dosagem repetitiva com 1,4 µg de CC-3 foi capaz de erradicar tumores de flanco estabelecidos. Esta dose corresponde a aproximadamente 4mg uma vez por semana em humanos. Mais detalhes podem ser encontrados no IB do CC-3.

Segurança e riscos esperados do IMP

Para CC-3, até o momento, não há dados de segurança clínica de outros ensaios clínicos disponíveis. CC-3 foi caracterizado pré-clinicamente extensivamente in vitro e in vivo, a toxicidade da classe de tratamento de bsAbs, com CRS como toxicidade de classe principal, é bem conhecida e os dados de segurança para CC-1, um bsAb formatado de forma idêntica com PSMAxCD3 (em vez de CD276xCD3), que foi extensivamente investigada no estudo clínico FIH em andamento, está disponível.

Neste estudo FIH (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), investigando o CC-1 em pacientes com CRPC, a SRC foi a toxicidade observada com mais frequência, experimentada por 78% dos pacientes. Notavelmente, nunca excedeu o grau 2 após a aplicação preventiva de tocilizumabe e foi resolvido na maioria dos casos sem aplicação adicional de tocilizumabe. Além da hipertensão leve a moderada (observada em 50% dos pacientes), não foram observadas outras toxicidades relacionadas ao CC-1 (ou seja, reação anafilática). Conforme esperado e atribuível à aplicação de tocilizumabe, eventos hematológicos (ou seja, neutropenia, trombocitopenia) estiveram presentes na maioria dos pacientes, e hepatotoxicidade foi observada em alguns pacientes.

Como CC-3 compartilha a função biológica com CC-1 e outros bsAb, espera-se um perfil de segurança semelhante ou até melhor. Especialmente em comparação com CC-1, com CC-3 espera-se um risco menor de SRC, pois o ligante CD3 foi atenuado. Além disso, atualmente a CRS é uma classe bem conhecida de toxicidade de bsAb e estratégias de mitigação de risco por, e. aplicação de tocilizumabe estão disponíveis. O esquema de dosagem selecionado de CC-3 neste ensaio clínico não apenas permitirá a exposição contínua de células tumorais a CC-3, mas também é considerado para aumentar a tolerabilidade de CC-3 pela introdução de doses primárias. Além disso, o CC-3 é aplicado durante o dia, quando pessoal de estudo experiente dedicado está presente e pode garantir o monitoramento próximo dos pacientes durante e após a aplicação do CC-3.