FIH、結腸直腸がん患者における二重特異性 CD276xCD3 抗体 CC-3 (CoRe_CC-3)

転移性大腸癌は、少なくとも 3 種類の以前の治療法が失敗した後の予後不良を伴う進行性の悪性疾患であり、それに応じて新しい治療法に対する医学的必要性が高くなります。 マイクロサテライトが不安定な少数の集団を除いて、これまでのところ、免疫療法によって大腸がんにおいて関連する進歩は達成されていない。 CC-3 は、T 細胞を CRC 腫瘍細胞に向けるように設計されており、さらに腫瘍血管とも反応します。 この試験が成功すれば、腫瘍の血液供給も攻撃し、免疫エフェクター細胞の流入の改善を可能にすることで、新しいタイプの二重抗がん作用が確立され、がん患者に対する免疫療法の新しい概念として期待される。

CC-3 の治療的使用の理論的根拠は、CD3 結合部分を介して T 細胞を CD276 結合部分を介して腫瘍標的細胞に向けるように特別に設計された bsAb として提案されている作用機序に基づいています。 さらに、CC-3 は CRC の腫瘍血管とも反応し、腫瘍の血液供給も攻撃し、免疫エフェクター細胞の流入を改善することにより、二重モードの抗がん作用を可能にします。 CC-3 は、CD276 を発現する腫瘍細胞溶解のために CD3 を介して T 細胞をリダイレクトする独自の能力により、細胞傷害性 T 細胞による繰り返しの標的細胞除去と、事前にプライムされた CD4+ および CD8+ T 細胞のポリクローナル応答を誘発することができます。 現在承認中または開発中の他の免疫療法薬（認可された bsAb ブリナツモマブや他の抗体、CAR T 細胞などの代替形式の bsAb）と比較して、CC-3 は次のような大きな利点を提供すると期待されています。

(i) 最適な bsAb フォーマットと TAA の選択による副作用の軽減。これにより、真に有効な bsAb 用量の適用が可能になり、それに応じて有効性が向上します。 (ii) CD276 はデュアルターゲティングを可能にし、それにより治療成功の前提条件として CRC 腫瘍の免疫エフェクター細胞へのアクセスを改善します (iii) CC-3 は「市販薬」であり、治療を遅らせる CART 細胞生成に必要な準備作業を排除します; (iv) YTE 修飾の導入により半減期の延長が可能となり、投与計画が便利になります。

CC-3 の目的とさらなる開発に関する臨床試験の理論的根拠

IB に詳細に記載されているように、非臨床研究では、in vitro および in vivo、概念実証、予備的な薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 効果、毒物学が評価されています。 ただし、動物モデルと人間の状況には違いがあるため、いくつかの側面を人間で評価し、さらに特徴付ける必要があります。 例えば、標的媒介薬物動態（TMDD）は、特に低濃度で抗体分子の血清半減期に大きな影響を与える効果ですが、マウスでは適切に対処することができません。 同様の問題が YTE 修飾でも発生しますが、これはヒトでは抗体の血清半減期を延長しますが、マウスでは延長しません。さらに、非ヒト霊長類 (NHP) およびげっ歯類には、CC-3 の毒性および免疫原性評価の予測モデルとしていくつかの制限があります。 CC-3 の CD3 結合部分はマカクザルの CD3 と交差反応しないため、これらの NHP で用量を制限する副作用を評価することはできません。 したがって、ヒトにおける CC-3 の効果を特徴付けるために、CC-3 の First in Human 臨床試験が計画されています。 一般に、CD276 は、特に魅力的な特性を持つ標的抗原です。 これは腫瘍細胞だけでなく腫瘍血管にも発現するため、消化管癌（ただしこれに限定されない）を含むさまざまな固形腫瘍の「二重標的化」が可能になります。 固形腫瘍の治療における血管ターゲティングの重要性は、数多くの報告で見事に実証されています。

IBに詳細に記載されているように、CD276は、転移性疾患を有する患者の結腸直腸腫瘍サンプルの分析されたすべてのサンプル(n=59)で発現される。 注目すべきことに、CD276 は転移腫瘍だけでなく原発腫瘍にも発現します。 したがって、腫瘍上の CD276 発現の分析はこの試験の探索目的を構成しますが、患者を含めるには必要ありません。

この第 I 相試験は、少なくとも 3 種類の以前の治療法が失敗した成人大腸がん患者を対象に、CD276xCD3 bsAb CC-3 の安全性と忍容性を確認し、さらに調査することを目的としています。 主な目的は、CC-3 の MTD と RP2D を定義し、CC-3 による治療中の AE の発生率と重症度として定義される全体的な安全性を定義することです。 さらに、この試験は、非臨床研究から CC-3 の薬物動態、薬力学、毒性学に関する経験を拡大することを目的としています。 次の特定の側面/パラメータに焦点を当てます。

• ヒトにおける CC-3 の PK および PD
• 定期画像検査におけるRECIST 1.1による客観的奏効率の評価
• 疾病制御率の評価（CR、PR、SD）
• 全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）
• ヒトにおける CC-3 の免疫原性は、絶対値 (ヒト抗ヒト抗体 (HAHA) を発現する被験者の数とパーセンテージ) の両方に基づいています。
• 全体的な生活の質スコア (EORTC QLQ C-30)
• 腫瘍マーカー (CEA および CA 19-9) のベースラインからの絶対変化
• 検査パラメータのベースラインからの絶対変化
• T細胞活性化とサイトカインのベースラインからの変化
• CC-3治療の安全性と有効性を臨床的、生物学的、患者の特徴と相関させるため
• 血清サイトカインレベルと末梢血の薬力学バイオマーカーに対する CC-3 の効果を相関させるため
• 長期的な安全性と製品固有の安全性を評価するため

CC-3 の用量根拠

CC-3 の安全な開始用量 20μg に関する考慮事項は、CC-3 の前臨床 in vitro および in vivo データに加えて、PSMAxCD3 と同一フォーマットの bsAb である CC-1 を用いた臨床研究からのその間に利用可能な PK データに基づいています。 (CD276xCD3 ではなく) 特異性だけでなく、CD276xCD3 特異性を持つ bsAb である MGD009 の臨床経験や、CD20xCD3 bsAb を用いたいくつかの臨床研究から最近発表されたデータにも基づいています。 4mg CC-3 の目標用量は、1.4μg CC-3 の反復投与により確立された側腹部腫瘍を根絶できたという、ヒト化 NSG マウスの in vivo モデルからの観察に基づいています。 この用量は、人間の場合、週に 1 回約 4mg に相当します。 詳細については、CC-3 の IB を参照してください。

IMPの安全性と予想されるリスク

CC-3 については、これまでのところ、他の臨床試験からの臨床安全性データは入手できません。 CC-3 は、前臨床的に in vitro および in vivo で広範に特性評価されており、主要なクラス毒性として CRS を伴う bsAb の治療クラスの毒性はよく知られており、PSMAxCD3 と同一フォーマットの bsAb である CC-1 の安全性データ（PSMAxCD3 ではなく現在進行中の臨床 FIH 研究で広範囲に調査された CD276xCD3) 特異性が利用可能です。

CRPC 患者の CC-1 を調査するこの FIH 試験 (NCT04104607、DKTK_PMO_1605) では、CRPC が最も頻繁に観察された毒性であり、患者の 78% が経験しました。 特に、トシリズマブの先制適用後にグレード 2 を超えることはなく、ほとんどの場合、追加のトシリズマブ適用なしで解決しました。 軽度から中等度の高血圧（患者の 50% に観察）のほかに、CC-1 関連の毒性（すなわち、アナフィラキシー反応）は観察されませんでした。 予想通り、トシリズマブの適用に起因する、血液学的事象（すなわち、 ほとんどの患者に好中球減少症、血小板減少症）が見られ、一部の患者では肝毒性が観察されました。

CC-3 は CC-1 および他の bsAb と生物学的機能を共有しているため、同様またはさらに優れた安全性プロファイルが期待されます。 特に CC-1 と比較して、CC-3 では CD3 結合剤が弱められているため、CRS のリスクが低下すると予想されます。 さらに、現在、CRS は bsAb のクラス毒性としてよく知られており、リスク軽減戦略としては、例えば、 トシリズマブの適用が可能です。 この臨床試験で選択された CC-3 の投与計画は、腫瘍細胞の CC-3 への継続的な曝露を可能にするだけでなく、初回投与量の導入により CC-3 の忍容性を高めることも考慮されています。 さらに、CC-3 は、専任の経験豊富な研究担当者がいる日中に適用され、CC-3 適用中および適用後の患者の綿密なモニタリングを確実に行うことができます。