FIH, Bispezifischer CD276xCD3-Antikörper CC-3 bei Patienten mit Darmkrebs (CoRe_CC-3)

Metastasiertes CRC ist eine aggressive bösartige Erkrankung mit schlechter Prognose nach Versagen von mindestens drei bisherigen Therapielinien und einem entsprechend hohen medizinischen Bedarf an neuen Therapieansätzen. Mit Ausnahme der kleinen Population mit Mikrosatelliteninstabilität konnten durch Immuntherapeutika bisher keine relevanten Fortschritte bei CRC erzielt werden. CC-3 soll T-Zellen zu CRC-Tumorzellen leiten und reagiert zusätzlich mit Tumorgefäßen. Im Erfolgsfall etabliert die Studie eine neuartige duale Anti-Krebs-Wirkung, indem sie auch die Blutversorgung des Tumors angreift und einen verbesserten Zustrom von Immuneffektorzellen ermöglicht, und ist somit ein vielversprechendes neues Konzept der Immuntherapie für Krebspatienten.

Die Begründung für die therapeutische Verwendung von CC-3 basiert auf seiner vorgeschlagenen Wirkungsweise als bsAb, der speziell darauf ausgelegt ist, T-Zellen über seinen CD3-Bindungsteil zu Tumorzielzellen über seinen CD276-Bindungsteil zu lenken. Darüber hinaus reagiert CC-3 auch mit Tumorgefäßen von Darmkrebs und ermöglicht so eine doppelte Wirkung gegen Krebs, indem es auch die Blutversorgung des Tumors angreift und einen verbesserten Zustrom von Immuneffektorzellen ermöglicht. Aufgrund seiner einzigartigen Fähigkeit, T-Zellen über CD3 für die Lyse von CD276-exprimierenden Tumorzellen umzuleiten, kann CC-3 eine wiederholte Zielzelleliminierung durch zytotoxische T-Zellen und eine polyklonale Reaktion zuvor vorbereiteter CD4+- und CD8+-T-Zellen auslösen. Im Vergleich zu anderen derzeit zugelassenen oder in der Entwicklung befindlichen Immuntherapeutika (bsAbs mit alternativen Formaten wie dem zugelassenen bsAb Blinatumomab oder anderen Antikörpern oder CAR-T-Zellen) wird CC-3 voraussichtlich die folgenden großen Vorteile bieten:

(i) Reduzierung von Nebenwirkungen aufgrund des optimalen bsAb-Formats und der Wahl des TAA, was die Anwendung wirklich wirksamer bsAb-Dosen und eine entsprechend erhöhte Wirksamkeit ermöglicht; (ii) CD276 ermöglicht ein duales Targeting und verbessert dadurch die Zugänglichkeit von CRC-Tumoren für Immuneffektorzellen als Voraussetzung für den Therapieerfolg. (iii) CC-3 ist ein „Standardmedikament“, das die vorbereitende Arbeit für die CART-Zellgenerierung überflüssig macht, die die Behandlung verzögert ; (iv) Die Einführung der YTE-Modifikation ermöglicht eine längere Halbwertszeit und somit ein bequemes Dosierungsschema

Begründung der klinischen Studie im Hinblick auf Ziele und Weiterentwicklung von CC-3

In nichtklinischen Studien, in vitro und in vivo, wurden der Machbarkeitsnachweis, vorläufige pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Effekte sowie die Toxikologie bewertet, wie im IB ausführlich beschrieben. Aufgrund der Unterschiede zwischen Tiermodellen und der menschlichen Situation müssen jedoch einige Aspekte am Menschen bewertet und weiter charakterisiert werden. Beispielsweise kann die zielvermittelte Arzneimitteldisposition (TMDD), ein Effekt, der die Serumhalbwertszeit von Antikörpermolekülen insbesondere bei niedrigen Konzentrationen stark beeinflusst, bei Mäusen nicht richtig berücksichtigt werden. Ähnliche Probleme treten bei der YTE-Modifikation auf, die die Serumhalbwertszeit von Antikörpern beim Menschen, nicht aber bei Mäusen verlängert. Darüber hinaus unterliegen nichtmenschliche Primaten (NHP) und Nagetiere mehreren Einschränkungen als Vorhersagemodelle für die Bewertung der Toxizität und Immunogenität von CC-3. Der CD3-bindende Teil von CC-3 reagiert nicht mit CD3 von Makaken und daher ist es bei diesen NHPs nicht möglich, dosislimitierende Nebenwirkungen zu bewerten. Daher ist für CC-3 eine erste klinische Studie am Menschen geplant, um die Wirkung von CC-3 beim Menschen zu charakterisieren. Im Allgemeinen ist CD276 ein Zielantigen mit besonders attraktiven Eigenschaften. Es wird nicht nur auf Tumorzellen, sondern auch auf Tumorgefäßen exprimiert, was ein „doppeltes Targeting“ einer Vielzahl solider Tumoren ermöglicht, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Magen-Darm-Krebs. Die Bedeutung des vaskulären Targetings für die Behandlung solider Tumoren wurde in zahlreichen Berichten elegant aufgezeigt.

Wie im IB ausführlich beschrieben, wird CD276 in allen analysierten Proben (n=59) kolorektaler Tumorproben von Patienten mit metastasierter Erkrankung exprimiert. Bemerkenswert ist, dass CD276 sowohl auf dem Primärtumor als auch auf Metastasen exprimiert wird. Daher stellt die Analyse der CD276-Expression auf dem Tumor ein exploratives Ziel dieser Studie dar, ist jedoch für die Einbeziehung von Patienten nicht erforderlich.

Die Phase-I-Studie soll die Sicherheit und Verträglichkeit des CD276xCD3 bsAb CC-3 bei erwachsenen Patienten mit CRC nach Versagen von mindestens drei vorherigen Therapielinien bestätigen und weiter untersuchen. Die Hauptziele bestehen darin, die MTD und RP2D von CC-3 sowie die Gesamtsicherheit zu definieren, definiert als Inzidenz und Schweregrad von Nebenwirkungen unter Therapie mit CC-3. Darüber hinaus zielt die Studie darauf ab, die Erfahrungen aus nichtklinischen Studien zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Toxikologie von CC-3 zu erweitern. Ein Fokus liegt dabei auf den folgenden spezifischen Aspekten/Parametern:

• PK und PD von CC-3 beim Menschen
• Bewertung der objektiven Ansprechrate durch RECIST 1.1 zur routinemäßigen Bildgebung
• Bewertung der Krankheitskontrollrate (CR, PR, SD)
• Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS)
• Immunogenität von CC-3 beim Menschen basierend auf der absoluten Anzahl und dem Prozentsatz der Probanden, die humane Anti-Human-Antikörper (HAHA) entwickeln.
• Gesamtbewertung der Lebensqualität (EORTC QLQ C-30)
• Absolute Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im Tumormarker (CEA und CA 19-9)
• Absolute Veränderungen der Laborparameter gegenüber dem Ausgangswert
• Veränderung der T-Zell-Aktivierung und der Zytokine gegenüber dem Ausgangswert
• Korrelation der Sicherheit und Wirksamkeit der CC-3-Behandlung mit klinischen, biologischen und Patientenmerkmalen
• Korrelation der Wirkung von CC-3 auf Serumzytokinspiegel und pharmakodynamische Biomarker im peripheren Blut
• Zur Beurteilung der Langzeitsicherheit und der produktspezifischen Sicherheit

Dosisbegründung für CC-3

Überlegungen zu einer sicheren Anfangsdosis von 20 µg für CC-3 sind neben präklinischen in vitro- und in vivo-Daten von CC-3, basierend auf den inzwischen verfügbaren PK-Daten aus einer klinischen Studie mit CC-1, einem identisch formatierten bsAb mit PSMAxCD3 – (statt CD276xCD3)-Spezifität, sondern auch auf klinischen Erfahrungen mit MGD009, einem bsAb mit CD276xCD3-Spezifität, sowie kürzlich veröffentlichten Daten aus mehreren klinischen Studien mit CD20xCD3 bsAb. Die Zieldosis von 4 mg CC-3 basiert auf Beobachtungen aus dem In-vivo-Modell mit humanisierten NSG-Mäusen, bei denen eine wiederholte Gabe von 1,4 µg CC-3 etablierte Flankentumoren beseitigen konnte. Diese Dosis entspricht beim Menschen etwa 4 mg einmal pro Woche. Weitere Details finden Sie im IB von CC-3.

Sicherheit und erwartete Risiken des IMP

Für CC-3 liegen bisher keine klinischen Sicherheitsdaten aus anderen klinischen Studien vor. CC-3 wurde präklinisch umfassend in vitro und in vivo charakterisiert, die Toxizität der Behandlungsklasse von bsAbs, mit CRS als Hauptklasse-Toxizität, ist gut bekannt und Sicherheitsdaten für CC-1, ein identisch formatierter bsAb mit PSMAxCD3 (statt Es liegt eine CD276xCD3)-Spezifität vor, die in der laufenden klinischen FIH-Studie umfassend untersucht wurde.

In dieser FIH-Studie (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), in der CC-1 bei Patienten mit CRPC untersucht wurde, war CRS die am häufigsten beobachtete Toxizität, die bei 78 % der Patienten auftrat. Bemerkenswert ist, dass der Grad 2 nach präventiver Anwendung von Tocilizumab nie überschritten wurde und in den meisten Fällen ohne zusätzliche Anwendung von Tocilizumab verschwand. Außer leichter bis mittelschwerer Hypertonie (beobachtet bei 50 % der Patienten) wurden keine weiteren CC-1-bedingten Toxizitäten (d. h. anaphylaktische Reaktionen) beobachtet. Wie erwartet und auf die Anwendung von Tocilizumab zurückzuführen sind hämatologische Ereignisse (d. h. Neutropenie, Thrombozytopenie) traten bei den meisten Patienten auf, und bei einigen Patienten wurde Hepatotoxizität beobachtet.

Da CC-3 die biologische Funktion mit CC-1 und anderen bsAb teilt, ist ein ähnliches oder sogar besseres Sicherheitsprofil zu erwarten. Insbesondere im Vergleich zu CC-1 ist bei CC-3 ein geringeres CRS-Risiko zu erwarten, da der CD3-Binder abgeschwächt wurde. Darüber hinaus ist CRS heutzutage eine bekannte Klasse von bsAb-Toxizitäts- und Risikominderungsstrategien, z. Die Anwendung von Tocilizumab ist möglich. Das in dieser klinischen Studie ausgewählte Dosierungsschema von CC-3 ermöglicht nicht nur eine kontinuierliche Exposition von Tumorzellen gegenüber CC-3, sondern soll auch die Verträglichkeit von CC-3 durch die Einführung von Priming-Dosen erhöhen. Darüber hinaus wird CC-3 tagsüber angewendet, wenn engagiertes, erfahrenes Studienpersonal anwesend ist und eine genaue Überwachung der Patienten während und nach der CC-3-Anwendung gewährleisten kann.