FIH, bispecyficzne przeciwciało CD276xCD3 CC-3 u pacjentów z rakiem jelita grubego (CoRe_CC-3)

CRC z przerzutami jest agresywną chorobą nowotworową o złym rokowaniu po niepowodzeniu co najmniej trzech linii wcześniejszej terapii, z odpowiednio dużą potrzebą medyczną nowych podejść terapeutycznych. Z wyjątkiem małej populacji z niestabilnością mikrosatelitarną, jak dotąd nie osiągnięto żadnego istotnego postępu w CRC za pomocą immunoterapii. CC-3 ma za zadanie kierować limfocyty T w kierunku komórek nowotworowych CRC i dodatkowo wchodzi w reakcję z naczyniami nowotworowymi. Jeśli się powiedzie, próba ustanawia nowy rodzaj podwójnego działania przeciwnowotworowego, atakując również dopływ krwi do guza i umożliwiając lepszy napływ immunologicznych komórek efektorowych, a tym samym jest obiecującą nową koncepcją immunoterapii dla pacjentów z rakiem.

Uzasadnienie terapeutycznego zastosowania CC-3 opiera się na jego proponowanym sposobie działania jako bsAb specjalnie zaprojektowanym do kierowania limfocytów T poprzez część wiążącą CD3 w kierunku docelowych komórek nowotworowych poprzez część wiążącą CD276. Co więcej, CC-3 reaguje również z naczyniami nowotworowymi CRC, umożliwiając w ten sposób podwójny tryb działania przeciwnowotworowego, atakując również dopływ krwi do guza i umożliwiając lepszy napływ immunologicznych komórek efektorowych. Ze względu na swoją wyjątkową zdolność do przekierowywania limfocytów T przez CD3 w celu lizy komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD276, CC-3 może wywoływać powtarzaną eliminację komórek docelowych przez cytotoksyczne limfocyty T i poliklonalną odpowiedź uprzednio pobudzonych limfocytów T CD4+ i CD8+. Oczekuje się, że w porównaniu z innymi immunoterapeutykami, które są obecnie zatwierdzane lub opracowywane (bsAbs z alternatywnymi formatami, takimi jak zatwierdzony bsAb blinatumomab lub inne przeciwciała lub komórki T CAR), CC-3 będzie oferować następujące główne zalety:

(i) redukcja skutków ubocznych dzięki optymalnemu formatowi bsAb i doborowi TAA, co pozwoli na zastosowanie prawdziwie skutecznych dawek bsAb i odpowiednio zwiększonej skuteczności; (ii) CD276 umożliwia podwójne celowanie, poprawiając w ten sposób dostępność guzów CRC do immunologicznych komórek efektorowych, jako warunek wstępny sukcesu terapeutycznego (iii) CC-3 jest lekiem „gotowym” eliminującym prace przygotowawcze wymagane do generowania komórek CART, które opóźniają leczenie ; (iv) wprowadzenie modyfikacji YTE pozwoli na wydłużenie okresu półtrwania, a tym samym dogodny schemat dawkowania

Uzasadnienie badania klinicznego w odniesieniu do celów i dalszego rozwoju CC-3

W badaniach nieklinicznych, in vitro i in vivo, oceniono słuszność koncepcji, wstępne efekty farmakokinetyczne (PK) i farmakodynamiczne (PD), jak również toksykologię, jak opisano szczegółowo w IB. Jednak ze względu na różnice między modelami zwierzęcymi a sytuacją ludzi niektóre aspekty muszą zostać ocenione i dokładniej scharakteryzowane u ludzi. Na przykład dyspozycja leku zależna od celu (TMDD), efekt, który w dużym stopniu wpływa na okres półtrwania cząsteczek przeciwciał w surowicy, szczególnie w niskich stężeniach, nie może być odpowiednio uwzględniona u myszy. Podobne problemy pojawiają się w przypadku modyfikacji YTE, która wydłuża okres półtrwania przeciwciał w surowicy u ludzi, ale nie u myszy. Ponadto naczelne inne niż ludzie (NHP) i gryzonie mają kilka ograniczeń jako modele prognostyczne do oceny toksyczności i immunogenności CC-3. Wiążąca CD3 część CC-3 nie reaguje krzyżowo z CD3 makaków, a zatem nie jest możliwa ocena skutków ubocznych ograniczających dawkę u tych naczelnych. Dlatego planowane jest pierwsze badanie kliniczne na ludziach dotyczące CC-3, aby scharakteryzować wpływ CC-3 na ludzi. Ogólnie CD276 jest docelowym antygenem o szczególnie atrakcyjnych właściwościach. Ulega ekspresji nie tylko na komórkach nowotworowych, ale także na naczyniach nowotworowych, umożliwiając „podwójne celowanie” w różne guzy lite, w tym (ale nie wyłącznie) raka przewodu pokarmowego. Znaczenie celowania naczyniowego w leczeniu guzów litych zostało elegancko wykazane w licznych doniesieniach.

Jak opisano szczegółowo w IB, CD276 ulega ekspresji we wszystkich analizowanych próbkach (n=59) próbek guza jelita grubego od pacjentów z chorobą z przerzutami. Warto zauważyć, że CD276 ulega ekspresji na guzie pierwotnym, jak również na przerzutach. Dlatego analiza ekspresji CD276 na guzie stanowi cel eksploracyjny tego badania, ale nie jest potrzebna do włączenia pacjentów.

Badanie fazy I ma na celu potwierdzenie i dalsze zbadanie bezpieczeństwa i tolerancji CD276xCD3 bsAb CC-3 u dorosłych pacjentów z CRC po niepowodzeniu co najmniej trzech linii wcześniejszej terapii. Głównym celem jest określenie MTD i RP2D CC-3 oraz ogólnego bezpieczeństwa zdefiniowanego jako częstość występowania i nasilenie AE w trakcie terapii CC-3. Ponadto badanie ma na celu poszerzenie doświadczenia w zakresie farmakokinetyki, farmakodynamiki i toksykologii CC-3 z badań nieklinicznych. Nacisk zostanie położony na następujące szczególne aspekty/parametry:

• PK i PD CC-3 u ludzi
• Ocena odsetka obiektywnych odpowiedzi według RECIST 1.1 w rutynowym obrazowaniu
• Ocena wskaźnika zwalczania choroby (CR, PR, SD)
• Całkowity czas przeżycia (OS) i czas wolny od progresji choroby (PFS)
• Immunogenność CC-3 u ludzi na podstawie zarówno bezwzględnej (liczby, jak i odsetka osobników, u których rozwinęły się ludzkie przeciwciała anty-ludzkie (HAHA).
• Ogólna ocena jakości życia (EORTC QLQ C-30)
• Bezwzględne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w markerze nowotworowym (CEA i CA 19-9)
• Bezwzględne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych parametrów laboratoryjnych
• Zmiana aktywacji limfocytów T i cytokin w porównaniu z wartością wyjściową
• Skorelowanie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia CC-3 z klinicznymi, biologicznymi i charakterystyką pacjenta
• Korelacja wpływu CC-3 na poziomy cytokin w surowicy i biomarkery farmakodynamiczne we krwi obwodowej
• Aby ocenić bezpieczeństwo długoterminowe i bezpieczeństwo specyficzne dla produktu

Racjonalne dawkowanie dla CC-3

Rozważania na temat bezpiecznej dawki początkowej wynoszącej 20 µg dla CC-3, oprócz przedklinicznych danych in vitro i in vivo dla CC-3, opierają się na dostępnych w międzyczasie danych farmakokinetycznych z badania klinicznego z CC-1, identycznie sformatowanym bsAb z PSMAxCD3 - (zamiast CD276xCD3), ale także na doświadczeniu klinicznym z MGD009, bsAb ze specyficznością CD276xCD3, jak również ostatnio opublikowanymi danymi z kilku badań klinicznych z CD20xCD3 bsAb. Docelowa dawka 4 mg CC-3 jest oparta na obserwacjach z modelu in vivo z humanizowanymi myszami NSG, gdzie powtarzalne dawkowanie 1,4 µg CC-3 było w stanie wyeliminować ustalone guzy boczne. Ta dawka odpowiada około 4 mg raz w tygodniu u ludzi. Dalsze szczegóły można znaleźć w IB CC-3.

Bezpieczeństwo i oczekiwane ryzyko związane z IMP

W przypadku CC-3 jak dotąd nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa klinicznego z innych badań klinicznych. CC-3 został obszernie scharakteryzowany przedklinicznie in vitro i in vivo, toksyczność klasy leczenia bsAbs, z CRS jako główną toksycznością klasy, jest dobrze znana, a dane dotyczące bezpieczeństwa dla CC-1, identycznie sformatowanego bsAb z PSMAxCD3 (zamiast Dostępna jest specyficzność CD276xCD3), która była szeroko badana w trwającym badaniu klinicznym FIH.

W tym badaniu FIH (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), badającym CC-1 u pacjentów z CRPC, CRS był najczęściej obserwowaną toksycznością, doświadczaną przez 78% pacjentów. Warto zauważyć, że nigdy nie przekroczył stopnia 2 po zapobiegawczym zastosowaniu tocilizumabu i ustąpił w większości przypadków bez dodatkowego zastosowania tocilizumabu. Oprócz łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego (obserwowanego u 50% pacjentów) nie obserwowano dalszych działań toksycznych związanych z CC-1 (tj. reakcji anafilaktycznej). Zgodnie z oczekiwaniami, które można przypisać zastosowaniu tocilizumabu, zdarzenia hematologiczne (tj. neutropenia, małopłytkowość) występowały u większości pacjentów, a u niektórych pacjentów obserwowano hepatotoksyczność.

Ponieważ CC-3 ma wspólną funkcję biologiczną z CC-1 i innymi bsAb, oczekuje się podobnego lub nawet lepszego profilu bezpieczeństwa. Szczególnie w porównaniu z CC-1, w przypadku CC-3 oczekuje się mniejszego ryzyka CRS, ponieważ wiązanie CD3 zostało osłabione. Ponadto współcześnie CRS jest dobrze znaną klasą toksyczności bsAb i strategiami ograniczania ryzyka poprzez m.in. dostępne jest zastosowanie tocilizumabu. Wybrany schemat dawkowania CC-3 w tym badaniu klinicznym nie tylko pozwoli na ciągłą ekspozycję komórek nowotworowych na CC-3, ale również uważa się, że zwiększa tolerancję CC-3 poprzez wprowadzenie dawek pierwotnych. Co więcej, CC-3 stosuje się w ciągu dnia, gdy obecny jest oddany, doświadczony personel badawczy, który może zapewnić ścisłe monitorowanie pacjentów w trakcie i po zastosowaniu CC-3.