FIH, Bispecifikt CD276xCD3-antistof CC-3 hos patienter med kolorektal cancer (CoRe_CC-3)

Metastaseret CRC er en aggressiv malign sygdom med dårlig prognose efter svigt af mindst tre linjers tidligere behandling, med et tilsvarende stort medicinsk behov for nye terapeutiske tilgange. Bortset fra den lille population med mikrosatellit-ustabilitet, er der indtil videre ikke opnået nogen relevante fremskridt i CRC med immunterapeutika. CC-3 er designet til at lede T-celler mod CRC-tumorceller og reagerer desuden med tumorkar. Hvis det lykkes, etablerer forsøget en ny type dobbelt anti-cancer-virkning ved også at angribe tumorblodforsyningen og give mulighed for forbedret tilstrømning af immuneffektorceller og lover således som et nyt koncept for immunterapi til cancerpatienter.

Begrundelsen for den terapeutiske anvendelse af CC-3 er baseret på dets foreslåede virkemåde som et bsAb, der er specifikt designet til at dirigere T-celler via dets CD3-bindingsdel mod tumormålceller via dets CD276-bindingsdel. Ydermere reagerer CC-3 også med tumorkar i CRC og muliggør derved en dobbelt måde for anti-cancer-virkning ved også at angribe tumorblodforsyningen og tillade forbedret tilstrømning af immuneffektorceller. På grund af sin unikke evne til at omdirigere T-celler via CD3 for CD276-udtrykkende tumorcellelyse, kan CC-3 fremkalde gentagen målcelle-eliminering af cytotoksiske T-celler og en polyklonal respons af tidligere primede CD4+ og CD8+ T-celler. Sammenlignet med andre immunterapier, der i øjeblikket er godkendt eller under udvikling (bsAbs med alternative formater som det autoriserede bsAb blinatumomab eller andre antistoffer eller CAR T-celler), forventes CC-3 at tilbyde følgende store fordele:

(i) reduktion af bivirkninger på grund af dets optimale bsAb-format og valg af TAA, som vil muliggøre anvendelse af virkelig effektive bsAb-doser og dermed øget effektivitet; (ii) CD276 muliggør dobbelt målretning og forbedrer derved tilgængeligheden af ​​CRC-tumorer til immuneffektorceller, som en forudsætning for terapeutisk succes (iii) CC-3 er et "hyldelægemiddel", der eliminerer det forberedende arbejde, der kræves til CART-cellegenerering, der forsinker behandlingen ; (iv) indførelsen af ​​YTE-modifikationen vil give mulighed for forlænget halveringstid et således bekvemt doseringsskema

Klinisk forsøgsrationale med hensyn til mål og videreudvikling af CC-3

I ikke-kliniske undersøgelser, in vitro og in vivo, er proof of concept, foreløbige farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) virkninger samt toksikologi blevet evalueret som detaljeret beskrevet i IB. Men på grund af forskelle mellem dyremodeller og den menneskelige situation, skal nogle aspekter vurderes og yderligere karakteriseres hos mennesker. For eksempel kan den målmedierede lægemiddeldisposition (TMDD), en effekt, der i høj grad påvirker serumhalveringstiden for antistofmolekyler, især ved lave koncentrationer, ikke behandles korrekt hos mus. Lignende problemer opstår med YTE-modifikationen, som forlænger serumhalveringstiden for antistoffer hos mennesker, men ikke hos mus. Ydermere har ikke-humane primater (NHP) og gnavere flere begrænsninger som prædiktive modeller for toksicitet og immunogenicitetsevaluering af CC-3. Den CD3-bindende del af CC-3 krydsreagerer ikke med CD3 fra makakaber, og det er derfor ikke muligt at evaluere dosisbegrænsende bivirkninger i disse NHP'er. Derfor er der planlagt et First in Human klinisk forsøg med CC-3 for at karakterisere virkningerne af CC-3 hos mennesker. Generelt er CD276 et målantigen med særligt attraktive egenskaber. Det udtrykkes ikke kun på tumorceller, men også på tumorkar, hvilket muliggør "dobbelt målretning" af en række solide tumorer, herunder (men ikke begrænset til) GI-cancer. Betydningen af ​​vaskulær målretning til behandling af solide tumorer er blevet elegant demonstreret i adskillige rapporter.

Som beskrevet detaljeret i IB udtrykkes CD276 på alle analyserede prøver (n=59) af kolorektale tumorprøver fra patienter med metastaseret sygdom. Det skal bemærkes, at CD276 udtrykkes på den primære tumor såvel som på metastaser. Derfor omfatter analysen af ​​CD276-ekspression på tumoren et udforskende formål med dette forsøg, men er ikke nødvendigt for inklusion af patienter.

Fase I forsøget er designet til at bekræfte og yderligere udforske sikkerheden og tolerabiliteten af ​​CD276xCD3 bsAb CC-3 hos voksne patienter med CRC efter svigt af mindst tre linjers tidligere behandling. De primære mål er at definere MTD og RP2D for CC-3 og den overordnede sikkerhed defineret som forekomst og sværhedsgrad af AE'er under behandling med CC-3. Endvidere sigter forsøget på at udvide erfaringerne med farmakokinetik, farmakodynamik og toksikologi af CC-3 fra ikke-kliniske studier. Der vil være fokus på følgende specifikke aspekter/parametre:

• PK og PD af CC-3 hos mennesker
• Vurdering af objektiv responsrate af RECIST 1.1 om rutinemæssig billeddannelse
• Evaluering af sygdomsbekæmpelsesrate (CR, PR, SD)
• Samlet (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS)
• Immunogenicitet af CC-3 hos mennesker baseret på både absolut (antal og procentdel af forsøgspersoner, der udvikler humant anti-humant antistof (HAHA).
• Samlet livskvalitetsscore (EORTC QLQ C-30)
• Absolutte ændringer fra baseline i tumormarkøren (CEA og CA 19-9)
• Absolutte ændringer fra baseline i laboratorieparametre
• Ændring i T-celleaktivering og cytokiner fra baseline
• At korrelere sikkerhed og effekt af CC-3-behandling med kliniske, biologiske og patientegenskaber
• At korrelere effekten af ​​CC-3 på serumcytokinniveauer og farmarkodynamiske biomarkører i det perifere blod
• At vurdere langsigtet sikkerhed og produktspecifik sikkerhed

Dosisrationale for CC-3

Overvejelser om en sikker startdosis på 20 µg for CC-3 er, udover prækliniske in vitro og in vivo data for CC-3, baseret på de i mellemtiden tilgængelige farmakokinetiske data fra et klinisk studie med CC-1, et identisk formateret bsAb med PSMAxCD3 - (snarere end CD276xCD3)-specificitet, men også på klinisk erfaring med MGD009, et bsAb med CD276xCD3-specificitet samt nyligt offentliggjorte data fra flere kliniske studier med CD20xCD3 bsAb. Måldosis på 4 mg CC-3 er baseret på observationer fra in vivo-modellen med humaniserede NSG-mus, hvor gentagen dosering med 1,4 µg CC-3 var i stand til at udrydde etablerede flanketumorer. Denne dosis svarer til ca. 4 mg en gang om ugen hos mennesker. Yderligere detaljer kan findes i IB af CC-3.

Sikkerhed og forventede risici ved IMP

For CC-3 er der indtil videre ingen kliniske sikkerhedsdata fra andre kliniske forsøg tilgængelige. CC-3 er blevet præklinisk karakteriseret i vid udstrækning in vitro og in vivo, toksiciteten af ​​behandlingsklassen af ​​bsAbs, med CRS som hovedklasse toksicitet, er velkendt, og sikkerhedsdata for CC-1, et identisk formateret bsAb med PSMAxCD3 (i stedet for CD276xCD3)-specificitet, som blev grundigt undersøgt i det igangværende kliniske FIH-studie er tilgængelig.

I dette FIH-forsøg (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), der undersøger CC-1 hos patienter med CRPC, var CRS den hyppigst observerede toksicitet, oplevet af 78 % af patienterne. Det er bemærkelsesværdigt, at det aldrig oversteg grad 2 efter forebyggende påføring af tocilizumab og forsvandt i de fleste tilfælde uden yderligere påføring af tocilizumab. Udover mild til moderat hypertension (observeret hos 50 % af patienterne), blev der ikke observeret yderligere CC-1-relaterede toksiciteter (dvs. anafylaktisk reaktion). Som forventet og kan tilskrives tocilizumab-applikation, hæmatologiske hændelser (dvs. neutropeni, trombocytopeni) var til stede hos de fleste patienter, og hepatotoksicitet blev observeret hos nogle patienter.

Da CC-3 deler den biologiske funktion med CC-1 og andre bsAb, forventes en lignende eller endnu bedre sikkerhedsprofil. Især i sammenligning med CC-1 forventes der med CC-3 en lavere risiko for CRS, da CD3-binderen er blevet svækket. Derudover er CRS i dag en velkendt klassetoksicitet af bsAb og risikobegrænsende strategier ved f.eks. anvendelse af tocilizumab er tilgængelige. Det valgte doseringsskema for CC-3 i dette kliniske forsøg vil ikke kun give mulighed for kontinuerlig eksponering af tumorceller for CC-3, men det anses også for at øge tolerabiliteten af ​​CC-3 ved introduktion af primingdoser. Desuden anvendes CC-3 i dagtimerne, når dedikeret erfarent undersøgelsespersonale er til stede og kan sikre tæt overvågning af patienter under og efter CC-3-påføring.