FIH, Bispesifikt CD276xCD3-antistoff CC-3 hos pasienter med tykktarmskreft (CoRe_CC-3)

Metastasert CRC er en aggressiv malign sykdom med dårlig prognose etter svikt i minst tre linjer med tidligere behandling, med et tilsvarende stort medisinsk behov for nye terapeutiske tilnærminger. Bortsett fra den lille populasjonen med mikrosatellitt-ustabilitet, har så langt ingen relevant fremgang blitt oppnådd i CRC med immunterapeutika. CC-3 er designet for å lede T-celler mot CRC-svulstceller og reagerer i tillegg med tumorkar. Hvis den lykkes, etablerer forsøket en ny type dobbel anti-kreft-virkning ved også å angripe svulstblodtilførselen og tillate forbedret tilstrømning av immuneffektorceller, og lover dermed som et nytt konsept for immunterapi for kreftpasienter.

Begrunnelsen for den terapeutiske bruken av CC-3 er basert på den foreslåtte virkemåten som et bsAb som er spesifikt designet for å lede T-celler via sin CD3-bindende del mot tumormålceller via sin CD276-bindende del. Videre reagerer CC-3 også med tumorkar av CRC, og muliggjør dermed en dobbel modus for anti-kreftvirkning ved også å angripe tumorblodtilførsel og tillate forbedret tilstrømning av immuneffektorceller. På grunn av sin unike evne til å omdirigere T-celler via CD3 for CD276-uttrykkende tumorcellelyse, kan CC-3 fremkalle gjentatt målcelle-eliminering av cytotoksiske T-celler og en polyklonal respons av tidligere primede CD4+ og CD8+ T-celler. Sammenlignet med andre immunterapier som for tiden er godkjent eller under utvikling (bsAbs med alternative formater som autorisert bsAb blinatumomab eller andre antistoffer eller CAR T-celler), forventes CC-3 å tilby følgende store fordeler:

(i) reduksjon av bivirkninger på grunn av dets optimale bsAb-format og valg av TAA, som vil tillate påføring av virkelig effektive bsAb-doser og følgelig økt effektivitet; (ii) CD276 muliggjør dobbel målretting, og forbedrer dermed tilgjengeligheten av CRC-svulster til immuneffektorceller, som en forutsetning for terapeutisk suksess (iii) CC-3 er et "hyllemedikament" som eliminerer det forberedende arbeidet som kreves for CART-cellegenerering som forsinker behandlingen ; (iv) innføringen av YTE-modifikasjonen vil tillate forlenget halveringstid og dermed praktisk doseringsskjema

Begrunnelse for klinisk utprøving med hensyn til mål og videreutvikling av CC-3

I ikke-kliniske studier, in vitro og in vivo, har proof of concept, foreløpige farmakokinetiske (PK) og farmakodynamiske (PD) effekter samt toksikologi blitt evaluert som beskrevet i detalj i IB. Men på grunn av forskjeller mellom dyremodeller og den menneskelige situasjonen, må noen aspekter vurderes og karakteriseres ytterligere hos mennesker. For eksempel kan den målmedierte medikamentdisposisjonen (TMDD), en effekt som i stor grad påvirker serumhalveringstiden til antistoffmolekyler, spesielt ved lave konsentrasjoner, ikke adresseres på riktig måte hos mus. Lignende problemer oppstår med YTE-modifikasjonen, som forlenger serumhalveringstiden til antistoffer hos mennesker, men ikke hos mus. Videre har ikke-menneskelige primater (NHP) og gnagere flere begrensninger som prediktive modeller for toksisitets- og immunogenisitetsevaluering av CC-3. Den CD3-bindende delen av CC-3 kryssreagerer ikke med CD3 av makaker, og det er derfor ikke mulig å evaluere dosebegrensende bivirkninger i disse NHP-ene. Derfor er det planlagt en First in Human klinisk studie for CC-3 for å karakterisere effekten av CC-3 hos mennesker. Generelt er CD276 et målantigen med spesielt attraktive egenskaper. Det uttrykkes ikke bare på tumorceller, men også på tumorkar, noe som tillater "dobbelt målretting" av en rekke solide svulster inkludert (men ikke begrenset til) GI-kreft. Betydningen av vaskulær målretting for behandling av solide svulster har blitt elegant demonstrert i en rekke rapporter.

Som beskrevet i detalj i IB, er CD276 uttrykt på alle analyserte prøver (n=59) av kolorektale tumorprøver fra pasienter med metastasert sykdom. Det er verdt å merke seg at CD276 uttrykkes på primærtumoren så vel som på metastaser. Derfor utgjør analysen av CD276-ekspresjon på svulsten et utforskende mål for denne studien, men er ikke nødvendig for inkludering av pasienter.

Fase I-studien er designet for å bekrefte og ytterligere utforske sikkerheten og tolerabiliteten til CD276xCD3 bsAb CC-3 hos voksne pasienter med CRC etter svikt i minst tre linjer med tidligere behandling. Hovedmålene er å definere MTD og RP2D for CC-3 og den generelle sikkerheten definert som forekomst og alvorlighetsgrad av AE under behandling med CC-3. Videre har forsøket som mål å utvide erfaring med farmakokinetikk, farmakodynamikk og toksikologi av CC-3 fra ikke-kliniske studier. Fokus vil være på følgende spesifikke aspekter/parametre:

• PK og PD av CC-3 hos mennesker
• Vurdering av objektiv responsrate av RECIST 1.1 på rutinemessig avbildning
• Evaluering av sykdomskontrollrate (CR, PR, SD)
• Total (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS)
• Immunogenisitet av CC-3 hos mennesker basert på både absolutt (antall og prosentandel av individer som utvikler humant anti-humant antistoff (HAHA).
• Samlet livskvalitetspoeng (EORTC QLQ C-30)
• Absolutte endringer fra baseline i tumormarkøren (CEA og CA 19-9)
• Absolutte endringer fra baseline i laboratorieparametre
• Endring i T-celleaktivering og cytokiner fra baseline
• For å korrelere sikkerhet og effekt av CC-3-behandling med kliniske, biologiske og pasientegenskaper
• For å korrelere effekten av CC-3 på serumcytokinnivåer og farmarkodynamiske biomarkører i det perifere blodet
• For å vurdere langsiktig sikkerhet og produktspesifikk sikkerhet

Dosebegrunnelse for CC-3

Overveielser om en sikker startdose på 20 µg for CC-3 er, foruten prekliniske in vitro- og in vivo-data for CC-3, basert på de i mellomtiden tilgjengelige PK-data fra en klinisk studie med CC-1, et identisk formatert bsAb med PSMAxCD3 - (snarere enn CD276xCD3)-spesifisitet, men også på klinisk erfaring med MGD009, en bsAb med CD276xCD3-spesifisitet samt nylig publiserte data fra flere kliniske studier med CD20xCD3 bsAb. Måldosen på 4 mg CC-3 er basert på observasjoner fra in vivo-modellen med humaniserte NSG-mus, hvor gjentatt dosering med 1,4 µg CC-3 var i stand til å utrydde etablerte flankesvulster. Denne dosen tilsvarer ca. 4 mg en gang per uke hos mennesker. Ytterligere detaljer finnes i IB av CC-3.

Sikkerhet og forventede risikoer ved IMP

For CC-3 er så langt ingen kliniske sikkerhetsdata fra andre kliniske studier tilgjengelige. CC-3 har blitt preklinisk karakterisert omfattende in vitro og in vivo, toksisiteten til behandlingsklassen av bsAbs, med CRS som hovedklasse toksisitet, er velkjent og sikkerhetsdata for CC-1, en identisk formatert bsAb med PSMAxCD3 (i stedet for CD276xCD3)-spesifisitet, som ble grundig undersøkt i den pågående kliniske FIH-studien, er tilgjengelig.

I denne FIH-studien (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), som undersøkte CC-1 hos pasienter med CRPC, var CRS den hyppigst observerte toksisiteten, opplevd av 78 % av pasientene. Spesielt oversteg den aldri grad 2 etter forebyggende påføring av tocilizumab og løste seg i de fleste tilfeller uten ytterligere påføring av tocilizumab. Foruten mild til moderat hypertensjon (observert hos 50 % av pasientene), ble det ikke observert ytterligere CC-1-relaterte toksisiteter (dvs. anafylaktisk reaksjon). Som forventet og kan tilskrives tocilizumab-applikasjon, hematologiske hendelser (dvs. nøytropeni, trombocytopeni) var tilstede hos de fleste pasienter, og levertoksisitet ble observert hos noen pasienter.

Siden CC-3 deler den biologiske funksjonen med CC-1 og andre bsAb, forventes en lignende eller enda bedre sikkerhetsprofil. Spesielt sammenlignet med CC-1, forventes det med CC-3 en lavere risiko for CRS ettersom CD3-bindemidlet har blitt svekket. I tillegg er CRS i dag en velkjent klassetoksisitet av bsAb og risikoreduserende strategier ved f.eks. bruk av tocilizumab er tilgjengelig. Det valgte doseringsskjemaet for CC-3 i denne kliniske studien vil ikke bare tillate kontinuerlig eksponering av tumorceller for CC-3, men det anses også å øke tolerabiliteten av CC-3 ved introduksjon av primingdoser. Dessuten påføres CC-3 på dagtid når dedikert erfarent studiepersonell er tilstede og kan sikre nøye overvåking av pasienter under og etter CC-3-påføring.