FIH, Anticuerpo biespecífico CD276xCD3 CC-3 en pacientes con cáncer colorrectal (CoRe_CC-3)

El CCR metastásico es una enfermedad maligna agresiva con mal pronóstico después del fracaso de al menos tres líneas de terapia previa, con una gran necesidad médica de nuevos enfoques terapéuticos. Excepto por la pequeña población con inestabilidad de microsatélites, hasta el momento no se han logrado avances relevantes en CCR por inmunoterapéuticos. CC-3 está diseñado para dirigir las células T hacia las células tumorales CRC y, además, reacciona con los vasos tumorales. Si tiene éxito, el ensayo establece un nuevo tipo de acción anticancerígena dual al atacar también el suministro de sangre del tumor y permitir una mejor afluencia de células efectoras inmunitarias y, por lo tanto, promete ser un nuevo concepto de inmunoterapia para pacientes con cáncer.

El fundamento para el uso terapéutico de CC-3 se basa en su modo de acción propuesto como un bsAb diseñado específicamente para dirigir las células T a través de su parte de unión a CD3 hacia las células tumorales diana a través de su parte de unión a CD276. Además, CC-3 también reacciona con los vasos tumorales de CRC, lo que permite un modo dual de acción anticancerígena al atacar también el suministro de sangre del tumor y permitir una mejor afluencia de células efectoras inmunitarias. Debido a su capacidad única para redirigir las células T a través de CD3 para la lisis de células tumorales que expresan CD276, CC-3 puede provocar la eliminación repetida de células diana mediante células T citotóxicas y una respuesta policlonal de células T CD4+ y CD8+ previamente cebadas. En comparación con otros inmunoterapéuticos que están siendo aprobados o en desarrollo actualmente (bsAbs con formatos alternativos como el bsAb blinatumomab autorizado u otros anticuerpos o células CAR T), se espera que CC-3 ofrezca las siguientes ventajas principales:

(i) reducción de los efectos secundarios debido a su formato óptimo de bsAb y la elección de TAA, lo que permitirá la aplicación de dosis de bsAb verdaderamente efectivas y, en consecuencia, una mayor eficacia; (ii) CD276 permite la orientación dual, lo que mejora la accesibilidad de los tumores CRC a las células efectoras inmunitarias, como requisito previo para el éxito terapéutico (iii) CC-3 es un "fármaco estándar" que elimina el trabajo preparatorio necesario para la generación de células CART que retrasa el tratamiento ; (iv) la introducción de la modificación YTE permitirá una vida media prolongada y, por lo tanto, un esquema de dosificación conveniente

Justificación del ensayo clínico con respecto a los objetivos y desarrollo adicional de CC-3

En estudios no clínicos, in vitro e in vivo, se evaluaron la prueba de concepto, los efectos farmacocinéticos (PK) y farmacodinámicos (PD) preliminares, así como la toxicología, como se describe en detalle en el IB. Sin embargo, debido a las diferencias entre los modelos animales y la situación humana, algunos aspectos deben evaluarse y caracterizarse más en humanos. Por ejemplo, la disposición del fármaco mediada por el objetivo (TMDD), un efecto que influye en gran medida en la vida media sérica de las moléculas de anticuerpos, particularmente en concentraciones bajas, no puede abordarse adecuadamente en ratones. Problemas similares surgen con la modificación YTE, que prolonga la vida media sérica de los anticuerpos en humanos pero no en ratones. Además, los primates no humanos (NHP) y los roedores tienen varias limitaciones como modelos predictivos para la evaluación de toxicidad e inmunogenicidad de CC-3. La parte de CC-3 que se une a CD3 no reacciona de forma cruzada con el CD3 de los macacos y, por lo tanto, no es posible evaluar en estos NHP los efectos secundarios limitantes de la dosis. Por lo tanto, se planea un primer ensayo clínico en humanos para CC-3 para caracterizar los efectos de CC-3 en humanos. En general, CD276 es un antígeno diana con propiedades particularmente atractivas. Se expresa no solo en las células tumorales, sino también en los vasos tumorales, lo que permite una "dirección dual" de una variedad de tumores sólidos que incluyen (pero no se limitan a) el cáncer GI. La importancia de la orientación vascular para el tratamiento de tumores sólidos se ha demostrado elegantemente en numerosos informes.

Como se describe en detalle en el IB, CD276 se expresa en todas las muestras analizadas (n=59) de muestras de tumores colorrectales de pacientes con enfermedad metastatizada. Cabe destacar que CD276 se expresa en el tumor primario así como en la metástasis. Por lo tanto, el análisis de la expresión de CD276 en el tumor constituye un objetivo exploratorio de este ensayo pero no es necesario para la inclusión de pacientes.

El ensayo de fase I está diseñado para confirmar y explorar más a fondo la seguridad y la tolerabilidad del CD276xCD3 bsAb CC-3 en pacientes adultos con CCR después del fracaso de al menos tres líneas de terapia previa. Los objetivos principales son definir la MTD y RP2D de CC-3 y la seguridad general definida como la incidencia y la gravedad de los EA en tratamiento con CC-3. Además, el ensayo tiene como objetivo ampliar la experiencia sobre farmacocinética, farmacodinámica y toxicología de CC-3 a partir de estudios no clínicos. Se hará hincapié en los siguientes aspectos/parámetros específicos:

• PK y PD de CC-3 en humanos
• Evaluación de la tasa de respuesta objetiva por RECIST 1.1 en imágenes de rutina
• Evaluación de la tasa de control de la enfermedad (CR, PR, SD)
• Supervivencia general (SG) y libre de progresión (PFS)
• Inmunogenicidad de CC-3 en humanos basada tanto en el número absoluto como en el porcentaje de sujetos que desarrollan anticuerpos humanos antihumanos (HAHA).
• Puntuaciones generales de calidad de vida (EORTC QLQ C-30)
• Cambios absolutos desde el inicio en el marcador tumoral (CEA y CA 19-9)
• Cambios absolutos desde el inicio en los parámetros de laboratorio
• Cambio en la activación de células T y citocinas desde el inicio
• Correlacionar la seguridad y la eficacia del tratamiento con CC-3 con las características clínicas, biológicas y del paciente
• Para correlacionar el efecto de CC-3 en los niveles de citoquinas séricas y biomarcadores farmacodinámicos en la sangre periférica
• Evaluar la seguridad a largo plazo y la seguridad específica del producto

Justificación de la dosis para CC-3

Las consideraciones sobre una dosis inicial segura de 20 µg para CC-3, además de los datos preclínicos in vitro e in vivo de CC-3, se basan en los datos farmacocinéticos disponibles mientras tanto de un estudio clínico con CC-1, un bsAb con formato idéntico con PSMAxCD3 - (en lugar de CD276xCD3), pero también en la experiencia clínica con MGD009, un bsAb con especificidad de CD276xCD3, así como datos publicados recientemente de varios estudios clínicos con CD20xCD3 bsAb. La dosis objetivo de 4 mg de CC-3 se basa en las observaciones del modelo in vivo con ratones NSG humanizados, donde la dosificación repetitiva con 1,4 µg de CC-3 pudo erradicar los tumores de flanco establecidos. Esta dosis corresponde a aproximadamente 4 mg una vez por semana en humanos. Se pueden encontrar más detalles en el IB de CC-3.

Seguridad y riesgos esperados del IMP

Para CC-3, hasta el momento, no se dispone de datos de seguridad clínica de otros ensayos clínicos. CC-3 se ha caracterizado de manera preclínica extensamente in vitro e in vivo, la toxicidad de la clase de tratamiento de bsAbs, con CRS como toxicidad de clase principal, es bien conocida y los datos de seguridad para CC-1, un bsAb con formato idéntico con PSMAxCD3 (en lugar de La especificidad de CD276xCD3), que se investigó exhaustivamente en el estudio clínico FIH en curso, está disponible.

En este ensayo FIH (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), que investigó CC-1 en pacientes con CRPC, el CRS fue la toxicidad observada con mayor frecuencia, experimentada por el 78 % de los pacientes. En particular, nunca superó el grado 2 después de la aplicación preventiva de tocilizumab y se resolvió en la mayoría de los casos sin la aplicación adicional de tocilizumab. Además de hipertensión leve a moderada (observada en el 50 % de los pacientes), no se observaron más toxicidades relacionadas con CC-1 (es decir, reacción anafiláctica). Como era de esperar y atribuible a la aplicación de tocilizumab, los eventos hematológicos (es decir, neutropenia, trombocitopenia) estaban presentes en la mayoría de los pacientes y se observó hepatotoxicidad en algunos pacientes.

Como CC-3 comparte la función biológica con CC-1 y otros bsAb, se espera un perfil de seguridad similar o incluso mejor. Especialmente en comparación con CC-1, con CC-3 se espera un menor riesgo de CRS ya que se ha atenuado el fijador de CD3. Además, hoy en día CRS es una toxicidad de clase bien conocida de bsAb y estrategias de mitigación de riesgos, p. aplicación de tocilizumab están disponibles. El esquema de dosificación seleccionado de CC-3 en este ensayo clínico no solo permitirá la exposición continua de las células tumorales a CC-3, sino que también se considera que aumenta la tolerabilidad de CC-3 mediante la introducción de dosis de sensibilización. Además, CC-3 se aplica durante el día cuando hay presente personal de estudio experimentado y dedicado, y puede garantizar un seguimiento estrecho de los pacientes durante y después de la aplicación de CC-3.