FIH, anticorps bispécifique CD276xCD3 CC-3 chez des patients atteints d'un cancer colorectal (CoRe_CC-3)

Le CCR métastasé est une maladie maligne agressive de mauvais pronostic après échec d'au moins trois lignes de thérapie antérieure, avec un besoin médical conséquent pour de nouvelles approches thérapeutiques. À l'exception de la petite population présentant une instabilité microsatellite, jusqu'à présent, aucun progrès pertinent n'a été réalisé dans le CCR par les immunothérapies. CC-3 est conçu pour diriger les cellules T vers les cellules tumorales CRC et réagit en outre avec les vaisseaux tumoraux. En cas de succès, l'essai établit un nouveau type de double action anticancéreuse en attaquant également l'apport sanguin tumoral et en permettant un meilleur afflux de cellules effectrices immunitaires et est donc prometteur en tant que nouveau concept d'immunothérapie pour les patients cancéreux.

La justification de l'utilisation thérapeutique de CC-3 est basée sur son mode d'action proposé en tant que bsAb spécifiquement conçu pour diriger les cellules T via sa partie de liaison CD3 vers les cellules cibles tumorales via sa partie de liaison CD276. En outre, CC-3 réagit également avec les vaisseaux tumoraux du CRC, permettant ainsi un double mode d'action anticancéreuse en attaquant également l'apport sanguin tumoral et en permettant un afflux amélioré de cellules effectrices immunitaires. En raison de sa capacité unique à rediriger les cellules T via CD3 pour CD276 exprimant la lyse des cellules tumorales, CC-3 peut provoquer une élimination répétée des cellules cibles par les cellules T cytotoxiques et une réponse polyclonale des cellules T CD4 + et CD8 + préalablement amorcées. Par rapport à d'autres immunothérapies en cours d'approbation ou en développement (bsAbs avec des formats alternatifs comme le bsAb autorisé blinatumomab ou d'autres anticorps ou cellules CAR T), le CC-3 devrait offrir les avantages majeurs suivants :

(i) réduction des effets secondaires grâce à son format optimal de bsAb et au choix du TAA, ce qui permettra l'application de doses de bsAb vraiment efficaces et donc une efficacité accrue ; (ii) CD276 permet un double ciblage, améliorant ainsi l'accessibilité des tumeurs CRC aux cellules immunitaires effectrices, comme condition préalable au succès thérapeutique (iii) CC-3 est un "médicament standard" éliminant le travail préparatoire requis pour la génération de cellules CART qui retarde le traitement ; (iv) l'introduction de la modification YTE permettra une demi-vie prolongée, un schéma posologique donc pratique

Justification de l'essai clinique en ce qui concerne les objectifs et le développement ultérieur de CC-3

Dans des études non cliniques, in vitro et in vivo, la preuve de concept, les effets pharmakocinétiques (PK) et pharmakodynamiques (PD) préliminaires ainsi que la toxicologie ont été évalués comme décrit en détail dans l'IB. Cependant, en raison des différences entre les modèles animaux et la situation humaine, certains aspects doivent être évalués et caractérisés plus avant chez l'homme. Par exemple, la disposition médiée par la cible du médicament (TMDD), un effet qui influence largement la demi-vie sérique des molécules d'anticorps, en particulier à de faibles concentrations, ne peut pas être correctement traitée chez la souris. Des problèmes similaires se posent avec la modification YTE, qui prolonge la demi-vie sérique des anticorps chez l'homme mais pas chez la souris. En outre, les primates non humains (PNH) et les rongeurs ont plusieurs limites en tant que modèles prédictifs pour l'évaluation de la toxicité et de l'immunogénicité du CC-3. La partie de liaison CD3 du CC-3 ne réagit pas de manière croisée avec le CD3 des macaques et il n'est donc pas possible d'évaluer dans ces PSN des effets secondaires limitant la dose. Par conséquent, un essai clinique First in Human est prévu pour le CC-3 afin de caractériser les effets du CC-3 chez l'homme. En général, le CD276 est un antigène cible aux propriétés particulièrement attractives. Il est exprimé non seulement sur les cellules tumorales mais également sur les vaisseaux tumoraux, permettant un "double ciblage" d'une variété de tumeurs solides, y compris (mais sans s'y limiter) le cancer gastro-intestinal. L'importance du ciblage vasculaire pour le traitement des tumeurs solides a été élégamment démontrée dans de nombreux rapports.

Comme décrit en détail dans l'IB, CD276 est exprimé sur tous les échantillons analysés (n = 59) d'échantillons de tumeurs colorectales de patients atteints d'une maladie métastasée. Il convient de noter que CD276 est exprimé sur la tumeur primaire ainsi que sur les métastases. Par conséquent, l'analyse de l'expression de CD276 sur la tumeur constitue un objectif exploratoire de cet essai mais n'est pas nécessaire pour l'inclusion des patients.

L'essai de phase I est conçu pour confirmer et explorer davantage l'innocuité et la tolérabilité du CD276xCD3 bsAb CC-3 chez les patients adultes atteints de CCR après l'échec d'au moins trois lignes de traitement antérieur. Les principaux objectifs sont de définir la MTD et la RP2D du CC-3 et la sécurité globale définie comme l'incidence et la gravité des EI sous traitement avec le CC-3. En outre, l'essai vise à étendre l'expérience sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la toxicologie du CC-3 à partir d'études non cliniques. L'accent sera mis sur les aspects/paramètres spécifiques suivants :

• PK et PD du CC-3 chez l'homme
• Évaluation du taux de réponse objective par RECIST 1.1 sur l'imagerie de routine
• Évaluation du taux de contrôle de la maladie (CR, PR, SD)
• Survie globale (OS) et sans progression (PFS)
• Immunogénicité du CC-3 chez l'homme basée à la fois sur le nombre absolu et le pourcentage de sujets qui développent des anticorps humains anti-humains (HAHA).
• Scores de qualité de vie globale (EORTC QLQ C-30)
• Changements absolus par rapport à la ligne de base du marqueur tumoral (CEA et CA 19-9)
• Changements absolus par rapport à la ligne de base dans les paramètres de laboratoire
• Modification de l'activation des lymphocytes T et des cytokines par rapport au départ
• Corréler l'innocuité et l'efficacité du traitement CC-3 avec les caractéristiques cliniques, biologiques et du patient
• Corréler l'effet du CC-3 sur les taux sériques de cytokines et les biomarqueurs pharmacodynamiques dans le sang périphérique
• Pour évaluer la sécurité à long terme et la sécurité spécifique du produit

Justification de la dose pour CC-3

Outre les données précliniques in vitro et in vivo de CC-3, les considérations relatives à une dose initiale sûre de 20 µg pour CC-3 sont basées sur les données pharmacocinétiques disponibles entre-temps d'une étude clinique avec CC-1, un bsAb au format identique avec PSMAxCD3 - (plutôt que CD276xCD3)-spécificité, mais aussi sur l'expérience clinique avec MGD009, un bsAb avec la spécificité CD276xCD3 ainsi que des données récemment publiées de plusieurs études cliniques avec CD20xCD3 bsAb. La dose cible de 4 mg de CC-3 est basée sur les observations du modèle in vivo avec des souris NSG humanisées, où une administration répétitive de 1,4 µg de CC-3 a pu éradiquer les tumeurs du flanc établies. Cette dose correspond à environ 4 mg une fois par semaine chez l'homme. De plus amples détails peuvent être trouvés dans le BI de CC-3.

Sécurité et risques attendus du PMI

Pour CC-3, jusqu'à présent, aucune donnée de sécurité clinique provenant d'autres essais cliniques n'est disponible. CC-3 a été caractérisé de manière préclinique de manière approfondie in vitro et in vivo, la toxicité de la classe de traitement des bsAb, avec le SRC comme toxicité de classe principale, est bien connue et les données de sécurité pour CC-1, un bsAb au format identique avec PSMAxCD3 (plutôt que La spécificité de CD276xCD3), qui a été largement étudiée dans l'étude clinique FIH en cours, est disponible.

Dans cet essai FIH (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), étudiant le CC-1 chez des patients atteints de CPRC, le SRC était la toxicité la plus fréquemment observée, ressentie par 78 % des patients. Notamment, il n'a jamais dépassé le grade 2 après l'application préemptive de tocilizumab et s'est résolu dans la plupart des cas sans application supplémentaire de tocilizumab. Outre une hypertension légère à modérée (observée chez 50 % des patients), aucune autre toxicité liée au CC-1 (c'est-à-dire une réaction anaphylactique) n'a été observée. Comme prévu et attribuable à l'application de tocilizumab, les événements hématologiques (c. neutropénie, thrombocytopénie) étaient présents chez la plupart des patients et une hépatotoxicité a été observée chez certains patients.

Comme CC-3 partage la fonction biologique avec CC-1 et d'autres bsAb, un profil d'innocuité similaire, voire meilleur, est attendu. Surtout en comparaison avec CC-1, avec CC-3, un risque plus faible de SRC est attendu car le liant CD3 a été atténué. De plus, de nos jours, le SRC est une toxicité de classe bien connue des bsAb et des stratégies d'atténuation des risques, par ex. l'application de tocilizumab sont disponibles. Le schéma posologique sélectionné du CC-3 dans cet essai clinique permettra non seulement une exposition continue des cellules tumorales au CC-3, mais il est également considéré comme augmentant la tolérabilité du CC-3 par l'introduction de doses d'amorçage. De plus, le CC-3 est appliqué pendant la journée lorsque du personnel d'étude expérimenté et dédié est présent et peut assurer une surveillance étroite des patients pendant et après l'application du CC-3.