FIH, bispecifická CD276xCD3 protilátka CC-3 u pacientů s kolorektálním karcinomem (CoRe_CC-3)

Metastazovaný CRC je agresivní maligní onemocnění se špatnou prognózou po selhání alespoň tří linií předchozí terapie, s odpovídající vysokou potřebou nových terapeutických přístupů. Až na malou populaci s mikrosatelitní nestabilitou zatím nebylo u CRC dosaženo pomocí imunoterapeutik žádného relevantního pokroku. CC-3 je navržen tak, aby směroval T buňky k nádorovým buňkám CRC a navíc reaguje s nádorovými cévami. Pokud bude studie úspěšná, zavede nový typ duálního protirakovinného účinku tím, že také napadne zásobení krve nádorem a umožní lepší příliv imunitních efektorových buněk, a je tak slibným jako nový koncept imunoterapie pro pacienty s rakovinou.

Zdůvodnění terapeutického použití CC-3 je založeno na jeho navrhovaném způsobu působení jako bsAb, která je specificky navržena tak, aby nasměrovala T buňky přes jejich CD3 vázající část k nádorovým cílovým buňkám přes její CD276 vázající část. Kromě toho CC-3 také reaguje s nádorovými cévami CRC, čímž umožňuje duální způsob protirakovinného působení tím, že také útočí na krevní zásobení nádoru a umožňuje zlepšený příliv imunitních efektorových buněk. Díky své jedinečné schopnosti přesměrovat T buňky přes CD3 pro lýzu nádorových buněk exprimujících CD276 může CC-3 vyvolat opakovanou eliminaci cílových buněk cytotoxickými T buňkami a polyklonální odpověď dříve aktivovaných CD4+ a CD8+ T buněk. Ve srovnání s jinými imunoterapeutiky, která jsou v současné době schválena nebo jsou ve vývoji (bsAb s alternativními formáty, jako je autorizovaný bsAb blinatumomab nebo jiné protilátky nebo CAR T buňky), se očekává, že CC-3 nabídne následující hlavní výhody:

(i) snížení vedlejších účinků díky jeho optimálnímu formátu bsAb a výběru TAA, což umožní aplikaci skutečně účinných dávek bsAb a odpovídajícím způsobem zvýšit účinnost; (ii) CD276 umožňuje duální zacílení, čímž zlepšuje dostupnost nádorů CRC imunitním efektorovým buňkám, jako předpoklad terapeutického úspěchu (iii) CC-3 je „běžné léčivo“, které eliminuje přípravnou práci potřebnou pro generování buněk CART, která zdržuje léčbu ; (iv) zavedení modifikace YTE umožní prodloužený poločas a tedy vhodné dávkovací schéma

Odůvodnění klinické studie s ohledem na cíle a další vývoj CC-3

V neklinických studiích in vitro a in vivo byly hodnoceny důkazy konceptu, předběžné farmakokinetické (PK) a farmakodynamické (PD) účinky a také toxikologie, jak je podrobně popsáno v IB. Vzhledem k rozdílům mezi zvířecími modely a lidskou situací je však nutné některé aspekty posoudit a dále charakterizovat u lidí. Například cílová dispozice léčiva (TMDD), účinek, který do značné míry ovlivňuje sérový poločas molekul protilátek, zejména při nízkých koncentracích, nelze u myší správně řešit. Podobné problémy vznikají s modifikací YTE, která prodlužuje sérový poločas protilátek u lidí, ale ne u myší. Kromě toho mají primáti (NHP) a hlodavci několik omezení jako prediktivní modely pro hodnocení toxicity a imunogenicity CC-3. CD3 vázající část CC-3 nereaguje zkříženě s CD3 makaků, a proto není možné u těchto NHP hodnotit vedlejší účinky omezující dávku. Proto je plánována klinická studie First in Human pro CC-3, aby se charakterizovaly účinky CC-3 u lidí. Obecně je CD276 cílový antigen se zvláště atraktivními vlastnostmi. Je exprimován nejen na nádorových buňkách, ale také na nádorových cévách, což umožňuje "dvojí cílení" na řadu pevných nádorů včetně (ale nejen) GI rakoviny. Důležitost vaskulárního cílení pro léčbu solidních nádorů byla elegantně prokázána v mnoha zprávách.

Jak je podrobně popsáno v IB, CD276 je exprimován ve všech analyzovaných vzorcích (n=59) vzorků kolorektálního nádoru pacientů s metastázovaným onemocněním. Za zmínku stojí, že CD276 je exprimován na primárním nádoru i na metastázách. Proto analýza exprese CD276 na nádoru zahrnuje výzkumný cíl této studie, ale není nutná pro zařazení pacientů.

Studie fáze I je navržena tak, aby potvrdila a dále prozkoumala bezpečnost a snášenlivost CD276xCD3 bsAb CC-3 u dospělých pacientů s CRC po selhání alespoň tří linií předchozí terapie. Primárními cíli je definovat MTD a RP2D CC-3 a celkovou bezpečnost definovanou jako výskyt a závažnost AE při léčbě CC-3. Kromě toho je cílem studie rozšířit zkušenosti s farmakokinetikou, farmakodynamikou a toxikologií CC-3 z neklinických studií. Důraz bude kladen na následující specifické aspekty/parametry:

• PK a PD CC-3 u lidí
• Hodnocení míry objektivní odpovědi podle RECIST 1.1 na rutinním zobrazování
• Hodnocení míry kontroly onemocnění (CR, PR, SD)
• Celkové (OS) a přežití bez progrese (PFS)
• Imunogenicita CC-3 u lidí jak na základě absolutní hodnoty (počet a procento subjektů, u kterých se vyvinula lidská anti-lidská protilátka (HAHA).
• Celkové skóre kvality života (EORTC QLQ C-30)
• Absolutní změny od výchozí hodnoty v nádorovém markeru (CEA a CA 19-9)
• Absolutní změny od výchozí hodnoty v laboratorních parametrech
• Změna aktivace T lymfocytů a cytokinů oproti výchozí hodnotě
• Korelovat bezpečnost a účinnost léčby CC-3 s klinickými, biologickými a pacientskými charakteristikami
• Korelovat účinek CC-3 na hladiny cytokinů v séru a farmakodynamické biomarkery v periferní krvi
• Posoudit dlouhodobou bezpečnost a specifickou bezpečnost produktu

Zdůvodnění dávkování pro CC-3

Úvahy o bezpečné počáteční dávce 20 µg pro CC-3 jsou kromě preklinických in vitro a in vivo údajů o CC-3 založeny na zatím dostupných PK údajích z klinické studie s CC-1, identicky formátovanou bsAb s PSMAxCD3 - (spíše než CD276xCD3)-specifitu, ale také na klinické zkušenosti s MGD009, bsAb se specificitou CD276xCD3, jakož i na nedávno publikovaná data z několika klinických studií s CD20xCD3 bsAb. Cílová dávka 4 mg CC-3 je založena na pozorováních z in vivo modelu s humanizovanými NSG myšmi, kde opakované dávkování 1,4 ug CC-3 dokázalo vymýtit zavedené nádory na boku. Tato dávka u lidí odpovídá přibližně 4 mg jednou týdně. Další podrobnosti lze nalézt v IB CC-3.

Bezpečnost a očekávaná rizika IMP

Pro CC-3 nejsou zatím k dispozici žádné údaje o klinické bezpečnosti z jiných klinických studií. CC-3 byl předklinicky extenzivně charakterizován in vitro a in vivo, toxicita léčebné třídy bsAb s CRS jako hlavní toxicitou třídy je dobře známá a bezpečnostní údaje pro CC-1, identicky formátovanou bsAb s PSMAxCD3 (spíše než K dispozici je CD276xCD3) specificita, která byla rozsáhle zkoumána v probíhající klinické studii FIH.

V této studii FIH (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), zkoumající CC-1 u pacientů s CRPC, byl CRS nejčastěji pozorovanou toxicitou, se kterou se setkalo 78 % pacientů. Pozoruhodné je, že nikdy nepřesáhla stupeň 2 po preemptivní aplikaci tocilizumabu a ve většině případů odezněla bez další aplikace tocilizumabu. Kromě mírné až střední hypertenze (pozorované u 50 % pacientů) nebyly pozorovány žádné další toxicity související s CC-1 (tj. anafylaktická reakce). Jak se očekávalo a lze to přičíst aplikaci tocilizumabu, hematologické příhody (tj. neutropenie, trombocytopenie) byly přítomny u většiny pacientů au některých pacientů byla pozorována hepatotoxicita.

Protože CC-3 sdílí biologickou funkci s CC-1 a dalšími bsAb, očekává se podobný nebo dokonce lepší bezpečnostní profil. Zejména ve srovnání s CC-1 se u CC-3 očekává nižší riziko CRS, protože CD3 vazač byl oslaben. Kromě toho je dnes CRS dobře známou třídou toxicity bsAb a strategií zmírňování rizik např. aplikace tocilizumabu je dostupná. Zvolené dávkovači schéma CC-3 v této klinické studii nejen umožní kontinuální expozici nádorových buněk CC-3, ale má se také za to, že zvýší snášenlivost CC-3 zavedením primárních dávek. Navíc se CC-3 aplikuje během dne, kdy je přítomen specializovaný zkušený studijní personál a může zajistit pečlivé sledování pacientů během a po aplikaci CC-3.