FIH, bispesifinen CD276xCD3-vasta-aine CC-3 potilailla, joilla on paksusuolen syöpä (CoRe_CC-3)

Metastasoitunut CRC on aggressiivinen pahanlaatuinen sairaus, jonka ennuste on huono vähintään kolmen aikaisemman hoidon epäonnistumisen jälkeen, ja jolla on vastaavasti suuri lääketieteellinen tarve uusille hoitomenetelmille. Lukuun ottamatta pientä populaatiota, jolla on mikrosatelliittien epävakaus, immunoterapeuttisilla lääkkeillä ei ole toistaiseksi saavutettu merkittävää edistystä CRC:ssä. CC-3 on suunniteltu ohjaamaan T-soluja kohti CRC-kasvainsoluja ja lisäksi reagoimaan kasvainsuonien kanssa. Jos testi onnistuu, se luo uudentyyppisen kaksoissyövän vastaisen vaikutuksen hyökkäämällä myös kasvaimen verenkiertoon ja mahdollistamalla immuuniefektorisolujen paremman virran, ja siten se on lupaava uusi immunoterapian konsepti syöpäpotilaille.

CC-3:n terapeuttisen käytön perusteet perustuvat sen ehdotettuun vaikutustapaan, koska bsAb on erityisesti suunniteltu ohjaamaan T-soluja sen CD3:a sitovan osan kautta kohti kasvainkohdesoluja sen CD276:ta sitovan osan kautta. Lisäksi CC-3 reagoi myös CRC:n kasvainsuonien kanssa mahdollistaen siten syövänvastaisen vaikutuksen kaksinkertaisen toiminnan hyökkäämällä kasvaimen verenkiertoon ja mahdollistaen immuuniefektorisolujen paremman sisäänvirtauksen. Johtuen ainutlaatuisesta kyvystään ohjata T-soluja CD3:n kautta CD276:ta ilmentävien kasvainsolujen hajoamista varten, CC-3 voi saada aikaan toistuvan kohdesolun eliminaation sytotoksisten T-solujen toimesta ja polyklonaalisen vasteen aiemmin pohjustetuille CD4+- ja CD8+-T-soluille. Verrattuna muihin parhaillaan hyväksyttyihin tai kehitteillä oleviin immunoterapeuttisiin lääkkeisiin (bsAb:t vaihtoehtoisilla muodoilla, kuten valtuutettu bsAb blinatumomabi tai muut vasta-aineet tai CAR T-solut), CC-3:n odotetaan tarjoavan seuraavat suuret edut:

(i) sivuvaikutusten vähentäminen sen optimaalisen bsAb-muodon ja TAA-valinnan ansiosta, mikä mahdollistaa todella tehokkaiden bsAb-annosten käytön ja vastaavasti lisääntyneen tehon; (ii) CD276 mahdollistaa kaksoiskohdistuksen, mikä parantaa CRC-kasvainten pääsyä immuuniefektorisoluihin edellytyksenä terapeuttiselle menestykselle (iii) CC-3 on "hyllylääke", joka eliminoi CART-solujen synnyttämiseen tarvittavan valmistelutyön, joka viivyttää hoitoa ; (iv) YTE-muunnoksen käyttöönotto mahdollistaa pidennetyn puoliintumisajan, mikä on kätevä annostelusuunnitelma

Kliinisen tutkimuksen perustelut CC-3:n tavoitteiden ja jatkokehityksen suhteen

Ei-kliinisissä tutkimuksissa, in vitro ja in vivo, konseptin todisteita, alustavia farmakokineettisiä (PK) ja farmakodynaamisia (PD) vaikutuksia sekä toksikologiaa on arvioitu IB:ssä yksityiskohtaisesti kuvatulla tavalla. Eläinmallien ja ihmisten tilanteen välisten erojen vuoksi joitain näkökohtia on kuitenkin arvioitava ja karakterisoitava edelleen ihmisissä. Esimerkiksi kohdevälitteistä lääkeainedispositiota (TMDD), vaikutusta, joka suurelta osin vaikuttaa vasta-ainemolekyylien puoliintumisaikaan seerumissa erityisesti alhaisilla pitoisuuksilla, ei voida käsitellä kunnolla hiirillä. Samanlaisia ​​ongelmia syntyy YTE-modifikaatiossa, joka pidentää vasta-aineiden puoliintumisaikaa seerumissa ihmisillä, mutta ei hiirillä. Lisäksi kädellisillä (NHP) ja jyrsijöillä on useita rajoituksia ennustavina malleina CC-3:n toksisuuden ja immunogeenisyyden arvioinnissa. CC-3:n CD3:a sitova osa ei ristireagoi makakien CD3:n kanssa, joten näissä NHP:issä ei ole mahdollista arvioida annosta rajoittavia sivuvaikutuksia. Siksi CC-3:n kliinistä First in Human -tutkimusta suunnitellaan karakterisoimaan CC-3:n vaikutuksia ihmisiin. Yleensä CD276 on kohdeantigeeni, jolla on erityisen houkuttelevia ominaisuuksia. Se ilmentyy ei vain kasvainsoluissa vaan myös kasvainsuonissa, mikä mahdollistaa useiden kiinteiden kasvainten "kaksoiskohdistamisen", mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) GI-syöpään. Verisuonten kohdistuksen merkitys kiinteiden kasvainten hoidossa on elegantisti osoitettu lukuisissa raporteissa.

Kuten IB:ssä on kuvattu yksityiskohtaisesti, CD276 ilmentyy kaikissa analysoiduissa näytteissä (n = 59) potilaiden, joilla on metastasoitunut sairaus, kolorektaalisten kasvainnäytteistä. Huomaa, että CD276 ekspressoituu primaarisessa kasvaimessa sekä etäpesäkkeissä. Siksi CD276:n ilmentymisen analyysi kasvaimessa on tämän kokeen tutkiva tavoite, mutta sitä ei tarvita potilaiden mukaan ottamiseksi.

Vaiheen I tutkimus on suunniteltu vahvistamaan ja tutkimaan edelleen CD276xCD3 bsAb CC-3:n turvallisuutta ja siedettävyyttä aikuispotilailla, joilla on CRC vähintään kolmen edellisen hoidon epäonnistumisen jälkeen. Ensisijaisina tavoitteina on määritellä CC-3:n MTD ja RP2D sekä yleinen turvallisuus, joka määritellään AE:n ilmaantuvuuden ja vakavuuden mukaan CC-3-hoidon aikana. Lisäksi kokeen tavoitteena on laajentaa kokemusta CC-3:n farmakokinetiikasta, farmakodynamiikasta ja toksikologiasta ei-kliinisistä tutkimuksista. Keskitytään seuraaviin erityispiirteisiin/parametreihin:

• CC-3:n PK ja PD ihmisillä
• Objektiivisen vastenopeuden arviointi RECIST 1.1:llä rutiinikuvauksessa
• Taudin torjuntaasteen arviointi (CR, PR, SD)
• Kokonaiseloonjääminen (OS) ja etenemisvapaa eloonjääminen (PFS)
• CC-3:n immunogeenisyys ihmisillä perustuen sekä absoluuttiseen arvoon (koehenkilöiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joille kehittyy ihmisen anti-ihmisvasta-aine (HAHA).
• Yleiset elämänlaatupisteet (EORTC QLQ C-30)
• Absoluuttiset muutokset lähtötasosta kasvainmarkkerissa (CEA ja CA 19-9)
• Absoluuttiset muutokset lähtötasosta laboratorioparametreissa
• Muutos T-soluaktivaatiossa ja sytokiinissa lähtötasosta
• Korreloida CC-3-hoidon turvallisuus ja tehokkuus kliinisten, biologisten ja potilaan ominaisuuksien kanssa
• Korreloida CC-3:n vaikutus seerumin sytokiinitasoihin ja farmakodynaamisiin biomarkkereihin ääreisveressä
• Pitkän aikavälin turvallisuuden ja tuotekohtaisen turvallisuuden arvioimiseksi

CC-3:n annosperusteet

CC-3:n 20 µg:n turvallinen aloitusannos on CC-3:n prekliinisen in vitro ja in vivo -tietojen lisäksi, jotka perustuvat sillä välin saatavilla oleviin PK-tietoihin kliinisestä CC-1-tutkimuksesta, identtisesti muotoiltu bsAb PSMAxCD3:n kanssa. (ei CD276xCD3) -spesifisyys, mutta myös kliiniset kokemukset MGD009:stä, CD276xCD3-spesifisyyttä omaavasta bsAb:stä sekä äskettäin julkaistuista CD20xCD3 bsAb:n kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot. Tavoiteannos 4 mg CC-3:a perustuu havaintoihin humanisoiduilla NSG-hiirillä tehdystä in vivo -mallista, jossa toistuva annostelu 1,4 ug:lla CC-3:a pystyi hävittämään vakiintuneet kylkikasvaimet. Tämä annos vastaa noin 4 mg:aa kerran viikossa ihmisillä. Lisätietoja löytyy CC-3:n IB:stä.

Tutkimuslääkkeen turvallisuus ja odotetut riskit

CC-3:sta ei toistaiseksi ole saatavilla kliinisiä turvallisuustietoja muista kliinisistä tutkimuksista. CC-3 on prekliinisesti karakterisoitu laajasti in vitro ja in vivo, bsAb:n hoitoluokan toksisuus, jossa pääluokkana on CRS, on hyvin tunnettu ja turvallisuustiedot CC-1:stä, joka on identtisesti muotoiltu bsAb PSMAxCD3:n kanssa (eikä CD276xCD3) -spesifisyys, jota on tutkittu laajasti meneillään olevassa kliinisessä FIH-tutkimuksessa, on saatavilla.

Tässä FIH-tutkimuksessa (NCT04104607, DKTK_PMO_1605), jossa tutkittiin CC-1:tä CRPC-potilailla, CRS oli yleisimmin havaittu toksisuus, jota koki 78 % potilaista. Erityisesti se ei koskaan ylittänyt astetta 2 ennalta ehkäisevän tosilitsumabin käytön jälkeen ja hävisi useimmissa tapauksissa ilman lisähoitoa. Lievän tai kohtalaisen kohonneen verenpaineen (todettiin 50 %:lla potilaista) lisäksi muita CC-1:een liittyviä toksisuutta (eli anafylaktista reaktiota) ei havaittu. Kuten odotettiin ja tosilitsumabin käytöstä johtuen, hematologiset tapahtumat (esim. neutropeniaa, trombosytopeniaa) esiintyi useimmilla potilailla, ja joillakin potilailla havaittiin maksatoksisuutta.

Koska CC-3 jakaa biologisen funktion CC-1:n ja muiden bsAb:n kanssa, samanlaista tai jopa parempaa turvallisuusprofiilia odotetaan. Erityisesti verrattuna CC-1:een, CC-3:lla odotetaan pienempää riskiä CRS:lle, koska CD3-sidosaine on heikentynyt. Lisäksi CRS on nykyään hyvin tunnettu bsAb:n toksisuusluokka ja riskinhallintastrategioita mm. tosilitsumabin käyttö on saatavilla. Tässä kliinisessä tutkimuksessa valittu CC-3:n annosteluohjelma ei ainoastaan ​​salli kasvainsolujen jatkuvaa altistamista CC-3:lle, vaan sen katsotaan myös lisäävän CC-3:n siedettävyyttä ottamalla käyttöön esiannoksia. Lisäksi CC-3:a käytetään päiväsaikaan, kun kokenut tutkimushenkilöstö on paikalla ja voi varmistaa potilaiden tiiviin seurannan CC-3:n käytön aikana ja sen jälkeen.