공유결합 BTKi에 내성인 CLL 또는 SLL 환자 치료를 위한 피르토브루티닙(LOXO-305) 및 베네토클락스

포함 기준:

• 만성 림프구성 백혈병에 관한 국제 워크숍(iwCLL) 2018 지침에 따른 CLL 또는 SLL 진단
• 등록 시 혈액 또는 골수의 유세포 분석에서 CLL이 검출 가능함
• 연령 ≥ 18세
• 동부 종양 협력 그룹(ECOG) 성과 0-2
• 현재 이브루티닙, 아칼라브루티닙 또는 자누브루티닙을 일일 용량에 관계없이 복용하고 4주 이상 내약함
• 진행성 질환에 대한 iwCLL 2018 기준에 따른 진행성 질환의 증거 또는 ALC가 > 5k/uL인 경우 BTK 억제제 투여 중 6개월 이내에 절대 림프구 수(ALC)의 두 배 증가
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ 정상 상한치(ULN)의 3 x 또는 문서화된 간 침범이 있는 ULN의 5 x
• 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN 또는 ≤ 3 x ULN, 문서화된 간 침범 및/또는 길버트병
• 수정된 Cockcroft-Gault 방정식에 따른 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 30

• 절대호중구수(ANC) ≥ 0.75k/uL

  • 스크리닝 전 7일 동안 수혈이나 성장인자 투여를 하지 않은 경우
  • 혈구감소증이 질병과 관련된 골수 침범으로 인한 경우 모든 값

• 헤모글로빈 ≥ 8g/dL

  • 스크리닝 전 7일 동안 수혈이나 성장인자 투여를 하지 않은 경우
  • 혈구감소증이 질병과 관련된 골수 침범으로 인한 경우 모든 값

• 혈소판 ≥ 50k/uL

  • 스크리닝 전 7일 동안 수혈이나 성장인자 투여를 하지 않은 경우
  • 혈구감소증이 질병과 관련된 골수 침범으로 인한 경우 모든 값
• 프로트롬빈 시간(PT) 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) ≤ 1.5 x ULN
• 알려진 유전적 질적 혈소판 결함(예: 델타 과립 저장 풀 부족)
• 연구 활동과 치료를 완료할 의향과 능력이 있음
• 사전 동의 양식(ICF) 및 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항의 준수를 포함하는 서명된 사전 동의를 제공할 의지와 능력이 있음
• 치료 기간 및 피르토브루티닙 마지막 투여 후 6개월 또는 베네토클락스 마지막 투여 후 30일 동안 전통적이고 매우 효과적이거나 허용 가능한 피임 방법을 준수하려는 가임 남성 및 여성과 파트너의 의지
• 피르토브루티닙 재치료에 대한 적격성: 12개월 전 초기 연구 치료를 중단한 경우
• 피르토브루티닙 재치료 적격성: 진행성 질환에 대한 iwCLL 2018 기준 충족

제외 기준:

• 2리터의 경구 또는 정맥(IV) 수화를 견딜 수 없음
• 이전 베네토클락스 노출 > 13개월 또는 베네토클락스에 대한 저항성이 알려진 경우
• 피르토브루티닙 또는 베네토클락스의 부형제에 대해 알려진 과민증
• 연구 치료 중 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제 치료가 필요한 경우
• 출혈 체질의 역사
• 이전에 BTK 억제제 치료를 받았을 때 주요 출혈 사건 또는 3등급 이상의 부정맥을 경험한 환자. 주요 출혈은 다음 특징 중 하나 이상을 갖는 출혈로 정의됩니다: 혈역학적 손상의 징후 또는 증상으로 잠재적으로 생명을 위협하는 출혈; 데시리터당 최소 2g의 헤모글로빈 수치 감소와 관련된 출혈; 또는 중요한 부위나 기관에서의 출혈(예: 후복막, 관절내, 심낭, 경막외 또는 두개내 출혈 또는 구획 증후군을 동반한 근육내 출혈)
• 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력
• 알약이나 경구용 약물을 복용할 수 없음
• 피르토브루티닙 또는 베네토클락스의 위장(GI) 흡수에 영향을 줄 수 있는 임상적으로 유의미한 활성 흡수장애 증후군 또는 기타 상태
• 현재 CLL 또는 SLL에 중추신경계 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 중추신경계(CNS) 침범에 대한 이전 치료 경험이 있고 신경학적으로 안정되고 질병의 증거가 없는 환자는 연구자가 설득력 있는 임상적 근거를 제공하고 주요 연구자의 문서화된 승인을 받은 경우 적격할 수 있습니다.

• 다음과 같은 방법으로 치료:

  • 반감기 5주 또는 2주 중 더 짧은 기간 이내의 표적 제제, 임상시험용 제제, 치료용 단클론 항체 또는 세포독성 화학요법
  • 10주 이내 면역접합항체치료로 치료
  • 연구 등록 전 14일 이내에 광역 방사선(골수 또는 전뇌 방사선 요법의 30% 이상)을 받거나 완화적 제한 방사선을 7일 이내에 받은 경우
  • 참고: ibrutinib, acalabrutinib 또는 zanubrutinib을 사용한 치료는 허용됩니다. 전암성 피부 질환 또는 피부암에 대한 국소 화학요법제를 사용한 치료는 허용됩니다.
• 탈모증 또는 2등급 말초 신경병증을 제외하고 1등급 이하로 해결되지 않은 이전 치료로 인한 해결되지 않은 부작용

• 60일 이내에 동종 또는 자가 줄기세포 이식(SCT) 또는 키메라 항원 수용체 변형 T 세포(CAR-T) 치료 병력. 동종 줄기세포 이식 이력이 있는 환자는 연구 선별 전 최소 2개월 동안 모든 면역억제를 받고 안정되어야 합니다. 이전 SCT 및/또는 CAR-T 치료 시기와 관계없이 다음 중 하나라도 존재하는 경우는 제외됩니다.

  • 활성 이식편대숙주병(GVHD)
  • 이식 후 불완전한 혈액 세포 수 회복으로 인한 혈구 감소증
  • CAR-T 치료로 인한 독성 및/또는 CAR-T 치료로 인한 1등급 이상의 신경 독성 잔류 증상에 대한 항사이토카인 치료 필요
  • 지속적인 면역억제요법
• 관해 상태이고 기대 수명이 2년을 초과하는 경우를 제외하고 활동성 2차 악성 종양입니다. 완치가 예상되는 유방암이나 전립선암에 대해서는 보조 내분비요법이 허용된다. 비흑색종 피부암은 적절하게 치료되는 경우 허용됩니다.
• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환 또는 사회적 상황
• 적절한 혈구수를 유지하기 위해 연구 등록 전 4주 이내에 새로운 치료법이 도입되었거나 기존 치료법이 단계적으로 확대된 활성 조절되지 않는 자가면역 혈구감소증(예: 자가면역용혈성빈혈(AIHA), 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP))
• 조절되지 않는 전신 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염(조갑진균증 제외) 또는 연구자의 견해에 따라 발생할 수 있는 기타 임상적으로 유의미한 활성 질병 과정을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 상태의 증거 환자 참여의 위험. 만성 질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.

• 다음과 같이 정의되는 심각한 심혈관 질환:

  • 지난 2개월 이내의 불안정 협심증 또는 급성관상동맥증후군
  • 3개월 이내 심근경색 병력
  • 어떤 방법으로든 12개월 동안 40% 이하로 기록된 좌심실 박출률(LVEF)
  • ≥ 3등급 뉴욕심장협회(NYHA) 심부전 기능 분류 시스템
  • 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥

• 심박수에 대해 보정된 QT 간격 연장(Fridericia의 공식으로 보정된 QT 간격[QTcF]) > 470msec. QTcF는 Fridericia의 공식을 사용하여 계산됩니다.

  • 의심되는 약물로 인한 QTcF 연장의 교정은 조사자의 재량에 따라 시도될 수 있으며 문제가 되는 약물을 중단하거나 QTcF 연장과 관련이 없는 것으로 알려지지 않은 다른 약물로 전환하여 임상적으로 안전한 경우에만 시도할 수 있습니다.
  • 기본 BBB(번들 분기 블록)에 대한 수정이 허용됩니다.
  • 참고: 심박조율기를 사용하는 환자는 심박조율기를 사용하는 동안 실신이나 임상적으로 관련된 부정맥의 병력이 없는 경우 자격이 있습니다.

• 아래 기준에 따라 알려진 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염:

  • B형 간염 바이러스(HBV): B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성인 환자는 제외됩니다. B형 간염 핵심 항체(항-HBc)가 양성이고 HBsAg가 음성인 환자는 포함되기 전에 B형 간염 중합효소 연쇄 반응(PCR) 평가가 필요합니다. B형 간염 PCR 양성 환자는 제외됩니다.
  • C형 간염 바이러스(HCV): C형 간염 항체 양성. C형 간염 항체 결과가 양성인 경우, 환자는 포함되기 전에 C형 간염 리보핵산(RNA)에 대한 음성 결과를 받아야 합니다. C형 간염 RNA 양성 환자는 제외됩니다. 이전에 C형 간염 치료를 받은 지 6개월이 넘었고 RNA 검사가 음성인 환자는 자격이 있습니다.
• 알려진 HIV 감염. HIV 상태를 알 수 없는 환자의 경우 선별검사 시 HIV 검사를 실시하며 결과가 음성이어야 등록이 가능합니다.
• 알려진 활성 거대세포바이러스(CMV) 감염. 알 수 없거나 부정적인 상태가 적합합니다.
• 치료 시작 후 3일 이내에 또는 연구 치료 기간 동안 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제 및/또는 강력한 P-gp 억제제를 사용한 치료. 베네토클락스 첫 투여 전 7일 이내 또는 연구 치료 2주기 또는 3주기 동안 중등도 또는 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제로 치료. 환자는 자몽 또는 자몽 제품, 세비야 오렌지 또는 세비야 오렌지 제품 또는 스타 과일을 섭취할 계획이 없을 수 있습니다.
• 연구 기간 중 또는 피르토브루티닙 또는 베네토클락스 마지막 투여 후 6개월 이내에 임신, 수유 또는 모유 수유 계획
• 검진 전 4주 이내 대수술
• 스크리닝 후 28일 이내에 생백신으로 접종
• 현재 수감 중
• 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 또는 인간 폴리오마바이러스 2(JC 바이러스) 감염 병력
• 스크리닝 전 1년 동안 발작 없이 조절되지 않는 한 발작 장애의 병력
• 피르토브루티닙 재치료 적격성: 피르토브루티닙 치료의 안전성을 변화시킬 수 있는 새로운 의학적 상태가 발생하지 않았습니다.