Pirtobrutinib (LOXO-305) y Venetoclax para el tratamiento de pacientes con CLL o SLL resistentes a BTKi covalente

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de CLL o SLL según las pautas del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (iwCLL) 2018
• LLC detectable mediante citometría de flujo de la sangre o la médula ósea en el momento de la inscripción
• Edad ≥ 18 años
• Rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-2
• Actualmente toma ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib en cualquier dosis diaria y lo tolera durante > 4 semanas
• Evidencia de enfermedad progresiva según los criterios de iwCLL 2018 para enfermedad progresiva o duplicación del recuento absoluto de linfocitos (ALC) en ≤ 6 meses mientras se toma inhibidor de BTK, siempre que el ALC sea > 5 k/uL
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x el límite superior normal (LSN) o ≤ 5 x LSN con afectación hepática documentada
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN o ≤ 3 x LSN con afectación hepática documentada y/o enfermedad de Gilbert
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 según la ecuación de Cockcroft-Gault modificada

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 0,75 k/uL

  • Sin transfusión ni administración de factor de crecimiento en los 7 días previos al cribado
  • Cualquier valor si las citopenias se deben a la afectación de la médula ósea por la enfermedad

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL

  • Sin transfusión ni administración de factor de crecimiento en los 7 días previos al cribado
  • Cualquier valor si las citopenias se deben a la afectación de la médula ósea por la enfermedad

• Plaquetas ≥ 50 k/uL

  • Sin transfusión ni administración de factor de crecimiento en los 7 días previos al cribado
  • Cualquier valor si las citopenias se deben a la afectación de la médula ósea por la enfermedad
• Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN
• No se conoce ningún defecto plaquetario cualitativo hereditario (p. ej. deficiencia del grupo de almacenamiento de gránulos delta)
• Dispuesto y capaz de completar las actividades del estudio y el tratamiento.
• Dispuesto y capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo.
• Voluntad de hombres y mujeres en edad fértil y sus parejas de observar métodos anticonceptivos convencionales y altamente efectivos o aceptables durante la duración del tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de pirtobrutinib o 30 días desde la última dosis de venetoclax.
• ELEGIBILIDAD PARA EL RETRATAMIENTO CON PIRTOBRUTINIB: Se interrumpió el tratamiento inicial del estudio hace ≤ 12 meses
• ELEGIBILIDAD PARA EL RETRATAMIENTO CON PIRTOBRUTINIB: Cumple con los criterios iwCLL 2018 para enfermedad progresiva

Criterio de exclusión:

• Incapacidad para tolerar 2 litros de hidratación oral o intravenosa (IV)
• Exposición previa a venetoclax > 13 meses o resistencia conocida a venetoclax
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de pirtobrutinib o venetoclax.
• Necesidad de tratamiento con warfarina u otro antagonista de la vitamina K durante el tratamiento del estudio
• Historia de diátesis hemorrágica.
• Pacientes que experimentaron un evento hemorrágico importante o arritmia de grado ≥ 3 en tratamiento previo con un inhibidor de BTK. El sangrado mayor se define como sangrado que tiene una o más de las siguientes características: sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución del nivel de hemoglobina de al menos 2 g por decilitro; o sangrado en un área u órgano crítico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental)
• Historia de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses
• Incapacidad para tomar pastillas o medicamentos orales.
• Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que pueda afectar la absorción gastrointestinal (GI) de pirtobrutinib o venetoclax.
• Afectación actual conocida del sistema nervioso central con CLL o SLL. Los pacientes con tratamiento previo para la afectación del sistema nervioso central (SNC) que estén neurológicamente estables y sin evidencia de enfermedad pueden ser elegibles si el investigador proporciona una justificación clínica convincente y con la aprobación documentada del investigador principal.

• Tratamiento con lo siguiente:

  • Agentes dirigidos, agentes en investigación, anticuerpos monoclonales terapéuticos o quimioterapia citotóxica dentro de 5 semividas o 2 semanas, lo que sea más corto
  • Tratamiento con anticuerpos inmunoconjugados en un plazo de 10 semanas.
  • Recepción de radiación de campo amplio (≥ 30 % de la radioterapia de la médula ósea o de todo el cerebro) dentro de los 14 días o radiación paliativa de campo limitado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio.
  • Nota: Se permite el tratamiento con ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib. Se permite el tratamiento con agentes de quimioterapia tópicos para afecciones precancerosas de la piel o cánceres de piel.
• Eventos adversos no resueltos del tratamiento previo que no se resolvieron a grado ≤ 1 con la excepción de alopecia o neuropatía periférica de grado 2

• Antecedentes de trasplante alogénico o autólogo de células madre (SCT) o terapia de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 60 días. Los pacientes con antecedentes de alotrasplante de células madre deben permanecer estables sin inmunosupresión durante al menos 2 meses antes de la selección del estudio. La presencia de cualquiera de los siguientes, independientemente del momento previo de la terapia SCT y/o CAR-T, será excluyente:

  • Enfermedad de injerto contra huésped activa (EICH)
  • Citopenia por recuperación incompleta del recuento sanguíneo después del trasplante
  • Necesidad de terapia anticitoquinas para la toxicidad de la terapia CAR-T y/o síntomas residuales de neurotoxicidad > grado 1 de la terapia CAR-T
  • Terapia inmunosupresora continua
• Segunda neoplasia maligna activa a menos que esté en remisión y con una esperanza de vida > 2 años. Se permite la terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama o de próstata que se espera curar. Los cánceres de piel no melanoma están permitidos si se tratan adecuadamente
• Enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Citopenia autoinmune activa no controlada (p. ej., anemia hemolítica autoinmune [AIHA], púrpura trombocitopénica idiopática [PTI]) para la cual se introdujo una nueva terapia o se intensificó la terapia existente dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados
• Evidencia de otras afecciones no controladas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infecciones bacterianas, virales, fúngicas o parasitarias sistémicas no controladas (excepto infección por hongos en las uñas) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda plantear un riesgo para la participación del paciente. No es necesario realizar pruebas de detección de enfermedades crónicas.

• Enfermedad cardiovascular significativa definida como:

  • Angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses
  • Historia de infarto de miocardio dentro de los 3 meses
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada por cualquier método de ≤ 40% en los 12 meses
  • ≥ grado 3 del sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA)
  • Arritmias no controladas o sintomáticas.

• Prolongación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia [QTcF])> 470 ms. QTcF se calcula mediante la fórmula de Fridericia

  • La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y sólo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco que no se sepa que esté asociado con la prolongación del QTcF.
  • Se permite la corrección del bloqueo de rama subyacente (BBB)
  • Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos.

• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) según los siguientes criterios:

  • Virus de la hepatitis B (VHB): se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos centrales de la hepatitis B positivos (anti-HBc) y HBsAg negativo requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B antes de su inclusión. Se excluirán los pacientes que tengan PCR de hepatitis B positiva.
  • Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpos contra la hepatitis C positivos. Si el resultado del anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C antes de la inclusión. Se excluirán los pacientes que tengan ARN de hepatitis C positivo. Son elegibles los pacientes previamente tratados por hepatitis C > 6 meses antes con una prueba de ARN negativa.
• Infección por VIH conocida. Para los pacientes con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en el momento de la selección y el resultado debe ser negativo para la inscripción.
• Infección activa conocida por citomegalovirus (CMV). Los estados desconocidos o negativos son elegibles
• Tratamiento con un inhibidor o inductor potente de CYP3A y/o inhibidores potentes de la gp-P dentro de los 3 días posteriores al inicio o durante el tratamiento del estudio. Tratamiento con un inhibidor o inductor moderado o potente de CYP3A dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax o durante el ciclo 2 o 3 del tratamiento del estudio. Es posible que los pacientes no planeen consumir pomelo o productos de pomelo, naranjas de Sevilla o productos de naranjas de Sevilla, ni carambola.
• Embarazo, lactancia o plan de lactancia durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de pirtobrutinib o venetoclax.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la evaluación.
• Vacunación con vacuna viva dentro de los 28 días posteriores al cribado.
• Actualmente encarcelado
• Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) o infección por poliomavirus humano 2 (virus JC)
• Historial de trastorno convulsivo a menos que se controle sin una convulsión en el año anterior a la evaluación
• ELEGIBILIDAD PARA EL RETRATAMIENTO CON PIRTOBRUTINIB: No ha desarrollado ninguna condición médica nueva que pueda cambiar la seguridad del tratamiento con pirtobrutinib.