Pirtobrutinib (LOXO-305) og Venetoclax til behandling af patienter med CLL eller SLL, der er resistente over for kovalent BTKi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af CLL eller SLL i henhold til retningslinjerne fra International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukæmi (iwCLL) 2018
• Påviselig CLL på flowcytometri af blodet eller marven på tidspunktet for indskrivning
• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstation 0-2
• Tager i øjeblikket ibrutinib, acalabrutinib eller zanubrutinib i enhver daglig dosis og tolererer det i > 4 uger
• Bevis for progressiv sygdom ved iwCLL 2018-kriterier for progressiv sygdom eller fordobling af absolut lymfocyttal (ALC) på ≤ 6 måneder under behandling med BTK-hæmmer, forudsat at ALC er > 5 k/uL
• Aspartat aminotransferase (AST) / alanin aminotransferase (ALT) ≤ 3 x den øvre grænse for normal (ULN) eller ≤ 5 x ULN med dokumenteret leverpåvirkning
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤ 3 x ULN med dokumenteret leverpåvirkning og/eller Gilberts sygdom
• Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ifølge modificeret Cockcroft-Gault-ligning

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 0,75 k/uL

  • Uden transfusion eller administration af vækstfaktor i de 7 dage før screening
  • Eventuelle værdier, hvis cytopenier skyldes knoglemarvspåvirkning med sygdom

• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL

  • Uden transfusion eller administration af vækstfaktor i de 7 dage før screening
  • Eventuelle værdier, hvis cytopenier skyldes knoglemarvspåvirkning med sygdom

• Blodplader ≥ 50 k/uL

  • Uden transfusion eller administration af vækstfaktor i de 7 dage før screening
  • Eventuelle værdier, hvis cytopenier skyldes knoglemarvspåvirkning med sygdom
• Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Ingen kendt arvelig kvalitativ blodpladedefekt (f.eks. mangel på delta granulat lagerbassin)
• Villig og i stand til at gennemføre studieaktiviteter og behandling
• Villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen
• Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale og deres partneres vilje til at følge konventionelle og yderst effektive eller acceptable præventionsmetoder under behandlingens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis pirtobrutinib eller 30 dage fra den sidste dosis venetoclax
• BERETNING TIL GENBEHANDLING MED PIRTOBRUTINIB: Afbrudt indledende undersøgelsesbehandling ≤ 12 måneder siden
• BERETNING TIL GENBEHANDLING MED PIRTOBRUTINIB: Opfylder iwCLL 2018 kriterier for progressiv sygdom

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til at tolerere 2 liter oral eller intravenøs (IV) hydrering
• Tidligere venetoclax eksponering > 13 måneder eller kendt resistens over for venetoclax
• Kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i pirtobrutinib eller venetoclax
• Behov for behandling med warfarin eller anden vitamin K-antagonist under undersøgelsesbehandling
• Anamnese med blødende diatese
• Patienter, der oplevede en større blødningshændelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hæmmer. Større blødninger defineres som blødninger med et eller flere af følgende træk: potentielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hæmodynamisk kompromittering; blødning forbundet med et fald i hæmoglobinniveauet på mindst 2g pr. deciliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiel, epidural eller intrakraniel blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom)
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder
• Manglende evne til at tage piller eller oral medicin
• Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af enten pirtobrutinib eller venetoclax
• Aktuel kendt involvering af centralnervesystemet med CLL eller SLL. Patienter med tidligere behandling for involvering af centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk stabile og uden tegn på sygdom kan være berettigede, hvis en overbevisende klinisk begrundelse er givet af investigator og med dokumenteret godkendelse af hovedinvestigator

• Behandling med følgende:

  • Målrettede midler, forsøgsmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kemoterapi inden for 5 halveringstider eller 2 uger, alt efter hvad der er kortest
  • Behandling med immunkonjugeret antistofbehandling inden for 10 uger
  • Modtagelse af bredfeltstråling (≥ 30 % af knoglemarven eller helhjernestrålebehandling) inden for 14 dage eller palliativ begrænset feltstråling inden for 7 dage før studieindskrivning
  • Bemærk: Behandling med ibrutinib, acalabrutinib eller zanubrutinib er tilladt. Behandling med topiske kemoterapimidler til præcancerøse hudsygdomme eller hudkræft er tilladt
• Uafklarede bivirkninger fra tidligere behandling ikke løst til grad ≤ 1 med undtagelse af alopeci eller grad 2 perifer neuropati

• Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation (SCT) eller kimær antigenreceptor-modificeret T-celle (CAR-T) behandling inden for 60 dage. Patienter med en historie med allogen stamcelletransplantation skal være stabil fra al immunsuppression i mindst 2 måneder før undersøgelsesscreening. Tilstedeværelse af et eller flere af følgende, uanset tidligere SCT- og/eller CAR-T-terapitidspunkt, vil være udelukkende:

  • Active graft versus host disease (GVHD)
  • Cytopeni fra ufuldstændig genopretning af blodcelletal efter transplantation
  • Behov for anti-cytokinbehandling for toksicitet fra CAR-T-terapi og/eller resterende symptomer på neurotoksicitet > grad 1 fra CAR-T-behandling
  • Løbende immunsuppressiv behandling
• Aktiv anden malignitet medmindre i remission og med forventet levetid > 2 år. Adjuverende endokrin behandling af bryst- eller prostatacancer, som forventes at blive helbredt, er tilladt. Ikke-melanom hudkræft er tilladt, hvis de behandles tilstrækkeligt
• Psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]), for hvilken ny behandling blev introduceret eller eksisterende behandling blev eskaleret inden for de 4 uger før studieindskrivning for at opretholde tilstrækkelige blodtal
• Bevis for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (undtagen neglesvampeinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigatorens mening kan udgøre en risiko for patientdeltagelse. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet

• Betydelig hjerte-kar-sygdom defineret som:

  • Ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de seneste 2 måneder
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 3 måneder
  • Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved enhver metode på ≤ 40 % i de 12 måneder
  • ≥ grad 3 New York Heart Association (NYHA) funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt
  • Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier

• Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (Fridericias formelkorrigerede QT-interval [QTcF]) > 470 msek. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel

  • Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigators skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det krænkende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse
  • Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt
  • Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren

• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion baseret på kriterierne nedenfor:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) før inklusion. Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket
  • Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før inklusion. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket. Patienter tidligere behandlet for hepatitis C > 6 måneder tidligere med en negativ RNA-test er kvalificerede
• Kendt HIV-infektion. For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-testning blive udført ved screening, og resultatet bør være negativt for tilmelding
• Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Ukendt eller negativ status er kvalificeret
• Behandling med en stærk CYP3A-hæmmer eller inducer og/eller stærke P-gp-hæmmere inden for 3 dage efter start eller under undersøgelsesbehandling. Behandling med en moderat eller stærk CYP3A-hæmmer eller inducer inden for 7 dage før første dosis venetoclax eller under cyklus 2 eller 3 af undersøgelsesbehandlingen. Patienter planlægger muligvis ikke at indtage grapefrugt eller grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller produkter fra Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt
• Graviditet, amning eller plan om at amme under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af enten pirtobrutinib eller venetoclax
• Større operation inden for 4 uger før screening
• Vaccination med levende vaccine inden for 28 dage efter screening
• I øjeblikket fængslet
• Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) eller human polyomavirus 2 (JC-virus) infektion
• Anamnese med anfaldsforstyrrelse, medmindre det kontrolleres uden et anfald i året før screening
• BERETNING TIL GENBEHANDLING MED PIRTOBRUTINIB: Har ikke udviklet nogen nye medicinske tilstande, der ville ændre sikkerheden ved behandling med pirtobrutinib