Pirtobrutinibe (LOXO-305) e Venetoclax para o tratamento de pacientes com LLC ou SLL resistentes ao BTKi covalente

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de LLC ou SLL de acordo com as diretrizes do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018
• LLC detectável na citometria de fluxo do sangue ou medula no momento da inscrição
• Idade ≥ 18 anos
• Desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) 0-2
• Atualmente tomando ibrutinibe, acalabrutinibe ou zanubrutinibe em qualquer dose diária e tolerando-o por > 4 semanas
• Evidência de doença progressiva pelos critérios iwCLL 2018 para doença progressiva ou duplicação da contagem absoluta de linfócitos (ALC) em ≤ 6 meses enquanto estiver em uso de inibidor de BTK, desde que a ALC seja > 5 k/uL
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x o limite superior do normal (ULN) ou ≤ 5 x LSN com envolvimento hepático documentado
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN ou ≤ 3 x LSN com envolvimento hepático documentado e/ou doença de Gilbert
• Depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 de acordo com a equação modificada de Cockcroft-Gault

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 0,75 k/uL

  • Sem transfusão ou administração de fator de crescimento nos 7 dias anteriores à triagem
  • Quaisquer valores se as citopenias forem devidas ao envolvimento da medula óssea com a doença

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL

  • Sem transfusão ou administração de fator de crescimento nos 7 dias anteriores à triagem
  • Quaisquer valores se as citopenias forem devidas ao envolvimento da medula óssea com a doença

• Plaquetas ≥ 50 k/uL

  • Sem transfusão ou administração de fator de crescimento nos 7 dias anteriores à triagem
  • Quaisquer valores se as citopenias forem devidas ao envolvimento da medula óssea com a doença
• Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN
• Nenhum defeito plaquetário qualitativo hereditário conhecido (por ex. deficiência do pool de armazenamento de grânulos delta)
• Disposto e capaz de completar atividades de estudo e tratamento
• Disposto e capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e no protocolo
• Disponibilidade de homens e mulheres com potencial reprodutivo e seus parceiros para observar métodos anticoncepcionais convencionais e altamente eficazes ou aceitáveis ​​durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de pirtobrutinibe ou 30 dias a partir da última dose de venetoclax
• ELEGIBILIDADE PARA RETRATAMENTO COM PIRTOBRUTINIB: Tratamento inicial do estudo descontinuado ≤ 12 meses atrás
• ELEGIBILIDADE PARA RETRATAMENTO COM PIRTOBRUTINIB: Atende aos critérios iwCLL 2018 para doença progressiva

Critério de exclusão:

• Incapacidade de tolerar 2 litros de hidratação oral ou intravenosa (IV)
• Exposição anterior a venetoclax > 13 meses ou resistência conhecida a venetoclax
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de pirtobrutinib ou venetoclax
• Necessidade de tratamento com varfarina ou outro antagonista da vitamina K durante o tratamento do estudo
• História de diátese hemorrágica
• Pacientes que apresentaram um evento hemorrágico grave ou arritmia de grau ≥ 3 em tratamento prévio com um inibidor de BTK. Sangramento grave é definido como sangramento que apresenta uma ou mais das seguintes características: sangramento potencialmente fatal com sinais ou sintomas de comprometimento hemodinâmico; sangramento associado à diminuição do nível de hemoglobina de pelo menos 2g por decilitro; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome compartimental)
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos últimos 6 meses
• Incapacidade de tomar comprimidos ou medicamentos orais
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) de pirtobrutinibe ou venetoclax
• Envolvimento atualmente conhecido do sistema nervoso central com LLC ou SLL. Pacientes com tratamento prévio para envolvimento do sistema nervoso central (SNC), que estejam neurologicamente estáveis ​​e sem evidência de doença, podem ser elegíveis se uma justificativa clínica convincente for fornecida pelo investigador e com aprovação documentada do investigador principal

• Tratamento com o seguinte:

  • Agentes direcionados, agentes investigacionais, anticorpos monoclonais terapêuticos ou quimioterapia citotóxica dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas, o que for menor
  • Tratamento com tratamento com anticorpos imunoconjugados dentro de 10 semanas
  • Recebimento de radiação de campo amplo (≥ 30% da medula óssea ou radioterapia cerebral total) dentro de 14 dias ou radiação paliativa de campo limitado dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo
  • Nota: O tratamento com ibrutinibe, acalabrutinibe ou zanubrutinibe é permitido. O tratamento com agentes quimioterápicos tópicos para doenças de pele pré-cancerosas ou câncer de pele é permitido
• Eventos adversos não resolvidos de tratamento anterior não resolvidos para grau ≤ 1, com exceção de alopecia ou neuropatia periférica de grau 2

• História de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (SCT) ou terapia com células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 60 dias. Pacientes com histórico de transplante alogênico de células-tronco devem estar estáveis ​​sem qualquer imunossupressão por pelo menos 2 meses antes da triagem do estudo. A presença de qualquer um dos seguintes, independentemente do horário anterior da terapia SCT e/ou CAR-T, será excludente:

  • Doença ativa do enxerto versus hospedeiro (GVHD)
  • Citopenia devido à recuperação incompleta da contagem de células sanguíneas pós-transplante
  • Necessidade de terapia anticitocina para toxicidade da terapia CAR-T e/ou sintomas residuais de neurotoxicidade > grau 1 da terapia CAR-T
  • Terapia imunossupressora em andamento
• Segunda malignidade ativa, a menos que esteja em remissão e com expectativa de vida > 2 anos. É permitida a terapia endócrina adjuvante para câncer de mama ou de próstata com expectativa de cura. Cânceres de pele não melanoma são permitidos se tratados adequadamente
• Doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Citopenia autoimune ativa não controlada (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopênica idiopática [PTI]) para a qual uma nova terapia foi introduzida ou a terapia existente foi intensificada nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo para manter contagens sanguíneas adequadas
• Evidência de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, infecção sistêmica bacteriana, viral, fúngica ou parasitária não controlada (exceto infecção fúngica das unhas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa representar um risco para a participação do paciente. A triagem para condições crônicas não é necessária

• Doença cardiovascular significativa definida como:

  • Angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses
  • História de infarto do miocárdio nos últimos 3 meses
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentada por qualquer método ≤ 40% nos 12 meses
  • ≥ sistema de classificação funcional de insuficiência cardíaca grau 3 da New York Heart Association (NYHA)
  • Arritmias não controladas ou sintomáticas

• Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia [QTcF])> 470 mseg. QTcF é calculado usando a fórmula de Fridericia

  • A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido pelo medicamento pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento agressor ou a mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF
  • Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida
  • Nota: Pacientes com marca-passo são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marca-passo

• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo:

  • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo central da hepatite B positivo (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação da reação em cadeia da polimerase (PCR) da hepatite B antes da inclusão. Pacientes com PCR positivo para hepatite B serão excluídos
  • Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo da hepatite C positivo. Se o resultado do anticorpo da hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C antes da inclusão. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos. Pacientes previamente tratados para hepatite C > 6 meses antes com teste de RNA negativo são elegíveis
• Infecção conhecida por HIV. Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deverá ser negativo para inscrição
• Infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV). Status desconhecido ou negativo são elegíveis
• Tratamento com um inibidor ou indutor forte do CYP3A e/ou inibidores fortes da gp-P dentro de 3 dias após o início ou durante o tratamento do estudo. Tratamento com um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A nos 7 dias anteriores à primeira dose de venetoclax ou durante o ciclo 2 ou 3 do tratamento do estudo. Os pacientes não podem planejar consumir toranja ou produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou produtos de laranja de Sevilha ou carambola
• Gravidez, lactação ou planejamento de amamentação durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose de pirtobrutinibe ou venetoclax
• Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à triagem
• Vacinação com vacina viva dentro de 28 dias após a triagem
• Atualmente encarcerado
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) ou infecção por poliomavírus humano 2 (vírus JC)
• História de distúrbio convulsivo, a menos que controlado sem convulsão no ano anterior à triagem
• ELEGIBILIDADE PARA RETRATAMENTO COM PIRTOBRUTINIB: Não desenvolveu nenhuma nova condição médica que pudesse alterar a segurança do tratamento com pirtobrutinibe