Pirtobrutynib (LOXO-305) i wenetoklaks w leczeniu pacjentów z CLL lub SLL opornymi na kowalencyjne BTKi

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie CLL lub SLL zgodnie z wytycznymi International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018
• Wykrywalna CLL w cytometrii przepływowej krwi lub szpiku w momencie włączenia
• Wiek ≥ 18 lat
• Wyniki Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Obecnie przyjmuję ibrutynib, acalabrutynib lub zanubrutynib w dowolnej dawce dziennej i toleruję go przez > 4 tygodnie
• Dowody na postęp choroby według kryteriów iwCLL 2018 dla postępującej choroby lub podwojenia bezwzględnej liczby limfocytów (ALC) w ciągu ≤ 6 miesięcy podczas leczenia inhibitorem BTK, pod warunkiem, że ALC wynosi > 5 k/uL
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) / aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x górna granica normy (GGN) lub ≤ 5 x GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby
• Bilirubina ≤ 1,5 x GGN lub ≤ 3 x GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby i/lub chorobą Gilberta
• Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 zgodnie ze zmodyfikowanym równaniem Cockcrofta-Gaulta

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 0,75 k/uL

  • Bez transfuzji i podawania czynnika wzrostu w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym
  • Dowolne wartości, jeśli cytopenie są spowodowane zajęciem szpiku kostnego przez chorobę

• Hemoglobina ≥ 8 g/dL

  • Bez transfuzji i podawania czynnika wzrostu w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym
  • Dowolne wartości, jeśli cytopenie są spowodowane zajęciem szpiku kostnego przez chorobę

• Płytki krwi ≥ 50 k/uL

  • Bez transfuzji i podawania czynnika wzrostu w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym
  • Dowolne wartości, jeśli cytopenie są spowodowane zajęciem szpiku kostnego przez chorobę
• Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN
• Nieznany dziedziczny jakościowy defekt płytek krwi (np. niedobór puli magazynu granulatu delta)
• Chęć i zdolność do ukończenia studiów i leczenia
• Chętny i zdolny do wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole
• Gotowość mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym oraz ich partnerów do stosowania konwencjonalnych i wysoce skutecznych lub akceptowalnych metod antykoncepcji przez czas trwania leczenia oraz przez 6 miesięcy od ostatniej dawki pirtobrutynibu lub 30 dni od ostatniej dawki wenetoklaksu
• Kwalifikowalność do ponownego leczenia pirtobrutynibem: przerwanie leczenia w ramach badania początkowego ≤ 12 miesięcy temu
• KWALIFIKUJĄ SIĘ DO PONOWNEGO LECZENIA PIRTOBRUTINIBEM: Spełnia kryteria iwCLL 2018 dotyczące choroby postępującej

Kryteria wyłączenia:

• Nietolerancja 2 litrów nawodnienia doustnego lub dożylnego (IV).
• Wcześniejsza ekspozycja na wenetoklaks > 13 miesięcy lub znana oporność na wenetoklaks
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą pirtobrutynibu lub wenetoklaksu
• Konieczność leczenia warfaryną lub innym antagonistą witaminy K podczas leczenia objętego badaniem
• Historia skazy krwotocznej
• Pacjenci, u których podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK wystąpiło poważne krwawienie lub arytmia stopnia ≥ 3. Duże krwawienie definiuje się jako krwawienie posiadające jedną lub więcej z następujących cech: potencjalnie zagrażające życiu krwawienie z oznakami lub objawami zaburzeń hemodynamicznych; krwawienie związane ze spadkiem poziomu hemoglobiny o co najmniej 2 g na decylitr; lub krwawienie w krytycznym obszarze lub narządzie (np. krwawienie zaotrzewnowe, dostawowe, osierdziowe, nadtwardówkowe lub wewnątrzczaszkowe lub krwawienie domięśniowe z zespołem ciasnoty przedziału powięziowego)
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy
• Niemożność przyjmowania tabletek lub leków doustnych
• Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie pirtobrutynibu lub wenetoklaksu w przewodzie pokarmowym
• Aktualnie znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu CLL lub SLL. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), stabilni neurologicznie i bez objawów choroby, mogą się kwalifikować, jeśli badacz przedstawi przekonujące uzasadnienie kliniczne i udokumentowaną zgodę głównego badacza

• Leczenie za pomocą:

  • Czynniki celowane, środki badane, terapeutyczne przeciwciała monoklonalne lub chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
  • Leczenie przeciwciałami immunokoniugowanymi w ciągu 10 tygodni
  • Otrzymanie radioterapii o szerokim polu (≥ 30% radioterapii szpiku kostnego lub całego mózgu) w ciągu 14 dni lub paliatywnego promieniowania o ograniczonym polu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
  • Uwaga: Dozwolone jest leczenie ibrutynibem, acalabrutynibem lub zanubrutynibem. Dozwolone jest leczenie miejscowymi środkami chemioterapeutycznymi w przypadku przednowotworowych stanów skóry lub nowotworów skóry
• Nierozwiązane zdarzenia niepożądane z wcześniejszego leczenia nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia 2

• Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) lub chimerycznej terapii komórkami T zmodyfikowanymi receptorem antygenu (CAR-T) w ciągu 60 dni. Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych muszą być stabilni po leczeniu immunosupresyjnym przez co najmniej 2 miesiące przed przystąpieniem do badania przesiewowego. Obecność któregokolwiek z poniższych objawów, niezależnie od wcześniejszego czasu terapii SCT i/lub CAR-T, będzie wykluczona:

  • Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
  • Cytopenia wynikająca z niepełnego odzyskania liczby krwinek po przeszczepieniu
  • Konieczność terapii antycytokinowej w przypadku toksyczności spowodowanej terapią CAR-T i/lub resztkowymi objawami neurotoksyczności > stopnia 1 po terapii CAR-T
  • Trwająca terapia immunosupresyjna
• Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że jest w remisji i średnia długość życia > 2 lata. Dozwolona jest uzupełniająca terapia hormonalna w przypadku raka piersi lub prostaty, w przypadku którego oczekuje się wyleczenia. Dopuszczalne są nowotwory skóry inne niż czerniak, jeśli są odpowiednio leczone
• Choroba psychiczna lub sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania
• Aktywna, niekontrolowana cytopenia autoimmunologiczna (np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [AIHA], idiopatyczna plamica małopłytkowa [ITP]), w przypadku której wprowadzono nowe leczenie lub zwiększono istniejące leczenie w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania w celu utrzymania odpowiedniej morfologii krwi
• Dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane stany, w tym między innymi niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub pasożytnicze (z wyjątkiem grzybiczego zakażenia paznokci) lub inny klinicznie istotny aktywny proces chorobowy, który w opinii badacza może stanowić zagrożenie ryzyko udziału pacjenta. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane

• Istotna choroba układu krążenia zdefiniowana jako:

  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy
  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy
  • Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) dowolną metodą ≤ 40% w ciągu 12 miesięcy
  • System klasyfikacji funkcjonalnej niewydolności serca ≥ 3. stopnia New York Heart Association (NYHA).
  • Niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu

• Wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii [QTcF]) > 470 ms. QTcF oblicza się przy użyciu wzoru Fridericii

  • Można podjąć próbę skorygowania podejrzenia wydłużenia QTcF wywołanego lekiem według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku powodującego naruszenie lub zmianę leku na inny, o którym nie wiadomo, czy ma związek z wydłużeniem odstępu QTcF
  • Dozwolona korekta ze względu na bazowy blok odnogi pęczka Hisa (BBB).
  • Uwaga: kwalifikują się pacjenci z rozrusznikami serca, jeśli nie doświadczyli w przeszłości omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu podczas korzystania z rozrusznika serca

• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie poniższych kryteriów:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Wykluczeni są pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami rdzeniowymi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnymi przeciwciałami HBsAg wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) przed włączeniem. Pacjenci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu B, zostaną wykluczeni
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed włączeniem pacjent będzie musiał uzyskać ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczeni. Kwalifikują się pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni na wirusowe zapalenie wątroby typu C > 6 miesięcy wcześniej i mieli ujemny wynik testu RNA
• Znane zakażenie wirusem HIV. W przypadku pacjentów o nieznanym statusie HIV podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV, którego wynik powinien być negatywny, aby móc zostać zakwalifikowani do badania
• Znane aktywne zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Kwalifikują się status nieznany lub negatywny
• Leczenie silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A i/lub silnymi inhibitorami P-gp w ciągu 3 dni od rozpoczęcia lub w trakcie leczenia badanego. Leczenie umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką wenetoklaksu lub podczas 2. lub 3. cyklu badanego leczenia. Pacjenci mogą nie planować spożywania grejpfrutów lub produktów z grejpfrutów, pomarańczy sewilskich lub produktów z pomarańczy sewilskich lub owoców gwiaździstych
• Ciąża, laktacja lub plan karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki pirtobrutynibu lub wenetoklaksu
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni od badania przesiewowego
• Obecnie przebywa w areszcie
• Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) lub zakażenia ludzkim wirusem poliomawirusa 2 (wirus JC)
• Napady padaczkowe w wywiadzie, chyba że były kontrolowane bez napadu w roku poprzedzającym badanie przesiewowe
• Kwalifikuje się do ponownego leczenia pirtobrutynibem: nie rozwinął się u niego żaden nowy stan chorobowy, który zmieniałby bezpieczeństwo leczenia pirtobrutynibem