Pirtobrutinib (LOXO-305) en Venetoclax voor de behandeling van patiënten met CLL of SLL die resistent zijn tegen covalente BTKi

Inclusiecriteria:

• Diagnose van CLL of SLL volgens de richtlijnen van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (iwCLL) 2018
• Detecteerbare CLL op flowcytometrie van het bloed of beenmerg op het moment van inschrijving
• Leeftijd ≥ 18 jaar oud
• Prestaties van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Gebruikt momenteel ibrutinib, acalabrutinib of zanubrutinib in elke dagelijkse dosis en verdraagt ​​dit gedurende > 4 weken
• Bewijs van progressieve ziekte volgens iwCLL 2018-criteria voor progressieve ziekte of verdubbeling van het absolute aantal lymfocyten (ALC) in ≤ 6 maanden terwijl u een BTK-remmer gebruikt, op voorwaarde dat de ALC > 5 k/uL is
• Aspartaataminotransferase (ASAT) / alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 x de bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde betrokkenheid van de lever
• Bilirubine ≤ 1,5 x ULN of ≤ 3 x ULN met gedocumenteerde leverbetrokkenheid en/of de ziekte van Gilbert
• Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 volgens aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,75 k/uL

  • Zonder transfusie of groeifactortoediening in de 7 dagen voorafgaand aan de screening
  • Alle waarden als cytopenieën het gevolg zijn van betrokkenheid van het beenmerg bij de ziekte

• Hemoglobine ≥ 8 g/dl

  • Zonder transfusie of groeifactortoediening in de 7 dagen voorafgaand aan de screening
  • Alle waarden als cytopenieën het gevolg zijn van betrokkenheid van het beenmerg bij de ziekte

• Bloedplaatjes ≥ 50 k/uL

  • Zonder transfusie of groeifactortoediening in de 7 dagen voorafgaand aan de screening
  • Alle waarden als cytopenieën het gevolg zijn van betrokkenheid van het beenmerg bij de ziekte
• Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Geen bekend erfelijk kwalitatief bloedplaatjesdefect (bijv. tekort aan deltagranule-opslagpool)
• Bereid en in staat studieactiviteiten en behandeling te voltooien
• Bereid en in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in het protocol
• Bereidheid van mannen en vrouwen met reproductief potentieel en hun partners om conventionele en zeer effectieve of aanvaardbare anticonceptiemethoden toe te passen gedurende de duur van de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis pirtobrutinib of 30 dagen vanaf de laatste dosis venetoclax
• IN AANMERKING KOMEN VOOR HERBEHANDELING MET PIRTOBRUTINIB: Beëindigde initiële onderzoeksbehandeling ≤ 12 maanden geleden
• IN AANMERKING KOMEN VOOR HERBEHANDELING MET PIRTOBRUTINIB: Voldoet aan de iwCLL 2018-criteria voor progressieve ziekte

Uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om 2 liter orale of intraveneuze (IV) hydratatie te verdragen
• Eerdere blootstelling aan venetoclax > 13 maanden of bekende resistentie tegen venetoclax
• Bekende overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen van pirtobrutinib of venetoclax
• Noodzaak van behandeling met warfarine of een andere vitamine K-antagonist tijdens de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van bloedingsdiathese
• Patiënten die bij eerdere behandeling met een BTK-remmer een ernstige bloeding of aritmie graad ≥ 3 hebben ervaren. Ernstige bloedingen worden gedefinieerd als bloedingen met één of meer van de volgende kenmerken: mogelijk levensbedreigende bloedingen met tekenen of symptomen van hemodynamische problemen; bloeding geassocieerd met een verlaging van het hemoglobinegehalte van ten minste 2 g per deciliter; of bloeding in een kritiek gebied of orgaan (bijv. retroperitoneale, intra-articulaire, pericardiale, epidurale of intracraniale bloeding of intramusculaire bloeding met compartimentsyndroom)
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden
• Onvermogen om pillen of orale medicatie in te nemen
• Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van pirtobrutinib of venetoclax beïnvloedt
• Huidige bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij CLL of SLL. Patiënten met een eerdere behandeling voor betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), die neurologisch stabiel zijn en geen bewijs van ziekte hebben, kunnen in aanmerking komen als de onderzoeker een dwingende klinische onderbouwing biedt en met gedocumenteerde goedkeuring van de hoofdonderzoeker.

• Behandeling met het volgende:

  • Doelgerichte middelen, onderzoeksagentia, therapeutische monoklonale antilichamen of cytotoxische chemotherapie binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken, afhankelijk van welke van de twee korter is
  • Behandeling met immunogeconjugeerde antilichamen binnen 10 weken
  • Ontvangst van breedveldstraling (≥ 30% van het beenmerg of radiotherapie van de hele hersenen) binnen 14 dagen of palliatieve beperkte veldstraling binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek
  • Let op: Behandeling met ibrutinib, acalabrutinib of zanubrutinib is toegestaan. Behandeling met plaatselijke chemotherapie voor precancereuze huidaandoeningen of huidkanker is toegestaan
• Onopgeloste bijwerkingen van eerdere behandeling die niet zijn opgelost tot graad ≤ 1, met uitzondering van alopecia of graad 2 perifere neuropathie

• Voorgeschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie (SCT) of chimere antigeenreceptor-gemodificeerde T-cel (CAR-T) therapie binnen 60 dagen. Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene stamceltransplantatie moeten gedurende ten minste 2 maanden vóór de onderzoeksscreening stabiel zijn zonder enige immuunsuppressie. De aanwezigheid van een van de volgende zaken, ongeacht de timing van eerdere SCT- en/of CAR-T-therapie, is uitgesloten:

  • Actieve graft-versus-hostziekte (GVHD)
  • Cytopenie door onvolledig herstel van het aantal bloedcellen na transplantatie
  • Noodzaak van anti-cytokinetherapie voor toxiciteit van CAR-T-therapie en/of resterende symptomen van neurotoxiciteit > graad 1 van CAR-T-therapie
  • Voortdurende immunosuppressieve therapie
• Actieve tweede maligniteit tenzij in remissie en met een levensverwachting > 2 jaar. Adjuvante endocriene therapie voor borst- of prostaatkanker waarvan verwacht wordt dat deze zal genezen, is toegestaan. Niet-melanome huidkankers zijn toegestaan ​​als ze adequaat worden behandeld
• Psychiatrische aandoeningen of sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken
• Actieve ongecontroleerde auto-immuuncytopenie (bijv. auto-immuun hemolytische anemie [AIHA], idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]) waarvoor nieuwe therapie werd geïntroduceerd of bestaande therapie werd geëscaleerd binnen de 4 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek om voldoende bloedtellingen te behouden
• Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie) of een ander klinisch significant actief ziekteproces dat naar de mening van de onderzoeker tot problemen kan leiden een risico voor patiëntenparticipatie. Screening op chronische aandoeningen is niet nodig

• Significante hart- en vaatziekten gedefinieerd als:

  • Instabiele angina pectoris of acuut coronair syndroom in de afgelopen 2 maanden
  • Voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 3 maanden
  • Gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) volgens elke methode van ≤ 40% in de 12 maanden
  • ≥ graad 3 New York Heart Association (NYHA) functioneel classificatiesysteem voor hartfalen
  • Ongecontroleerde of symptomatische aritmieën

• Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor de hartslag (Fridericia's formule-gecorrigeerde QT-interval [QTcF]) > 470 msec. QTcF wordt berekend met behulp van de formule van Fridericia

  • Correctie van vermoedelijk door geneesmiddelen geïnduceerde QTcF-verlenging kan naar goeddunken van de onderzoeker worden geprobeerd en alleen als dit klinisch veilig is, door ofwel te stoppen met het betreffende geneesmiddel, ofwel over te schakelen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het verband houdt met QTcF-verlenging.
  • Correctie voor onderliggend bundeltakblok (BBB) ​​toegestaan
  • Opmerking: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker

• Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) op basis van onderstaande criteria:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn uitgesloten. Patiënten met een positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en een negatief HBsAg vereisen een hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR)-evaluatie vóór opname. Patiënten die hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten
  • Hepatitis C-virus (HCV): positief hepatitis C-antilichaam. Als er sprake is van een positief hepatitis C-antilichaamresultaat, moet de patiënt vóór opname een negatief resultaat voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) hebben. Patiënten die hepatitis C-RNA-positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten die eerder > 6 maanden eerder voor hepatitis C zijn behandeld met een negatieve RNA-test komen in aanmerking
• Bekende HIV-infectie. Voor patiënten met een onbekende HIV-status zullen HIV-tests worden uitgevoerd tijdens de screening en het resultaat moet negatief zijn voor deelname
• Bekende actieve cytomegalovirus (CMV)-infectie. Onbekende of negatieve status komen in aanmerking
• Behandeling met een sterke CYP3A-remmer of -inductor en/of sterke P-gp-remmers binnen 3 dagen na aanvang of tijdens de onderzoeksbehandeling. Behandeling met een matige of sterke CYP3A-remmer of -inductor binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax of tijdens cyclus 2 of 3 van de onderzoeksbehandeling. Patiënten zijn mogelijk niet van plan grapefruit of grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of producten van Sevilla-sinaasappelen of sterfruit te consumeren
• Zwangerschap, borstvoeding of van plan borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na de laatste dosis pirtobrutinib of venetoclax
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de screening
• Vaccinatie met levend vaccin binnen 28 dagen na screening
• Momenteel opgesloten
• Voorgeschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) of infectie met het humaan polyomavirus 2 (JC-virus)
• Voorgeschiedenis van convulsies, tenzij onder controle zonder een aanval in het jaar voorafgaand aan de screening
• KOM IN AANMERKING VOOR HERBEHANDELING MET PIRTOBRUTINIB: Heeft geen nieuwe medische aandoeningen ontwikkeld die de veiligheid van de behandeling met pirtobrutinib zouden veranderen