Pirtobrutinib (LOXO-305) und Venetoclax zur Behandlung von Patienten mit CLL oder SLL, die gegen kovalentes BTKi resistent sind

Einschlusskriterien:

• Diagnose von CLL oder SLL gemäß den Richtlinien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018
• Nachweisbare CLL bei der Durchflusszytometrie des Blutes oder Knochenmarks zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Alter ≥ 18 Jahre
• Leistung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Ich nehme derzeit Ibrutinib, Acalabrutinib oder Zanubrutinib in einer beliebigen Tagesdosis ein und vertrage es > 4 Wochen lang
• Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung gemäß iwCLL 2018-Kriterien für eine fortschreitende Erkrankung oder eine Verdoppelung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) in ≤ 6 Monaten unter BTK-Inhibitor, vorausgesetzt, der ALC beträgt > 5 k/uL
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 3 x ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung und/oder Morbus Gilbert
• Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 gemäß der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 k/ul

  • Ohne Transfusion oder Verabreichung von Wachstumsfaktoren in den 7 Tagen vor dem Screening
  • Alle Werte, wenn Zytopenien auf eine Erkrankung des Knochenmarks zurückzuführen sind

• Hämoglobin ≥ 8 g/dl

  • Ohne Transfusion oder Verabreichung von Wachstumsfaktoren in den 7 Tagen vor dem Screening
  • Alle Werte, wenn Zytopenien auf eine Erkrankung des Knochenmarks zurückzuführen sind

• Blutplättchen ≥ 50 k/uL

  • Ohne Transfusion oder Verabreichung von Wachstumsfaktoren in den 7 Tagen vor dem Screening
  • Alle Werte, wenn Zytopenien auf eine Erkrankung des Knochenmarks zurückzuführen sind
• Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Kein bekannter angeborener qualitativer Thrombozytendefekt (z. B. Delta-Granulat-Speicherpool-Mangel)
• Bereit und in der Lage, Studientätigkeiten und Behandlungen durchzuführen
• Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt
• Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter und ihren Partnern, konventionelle und hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis Pirtobrutinib oder 30 Tage nach der letzten Dosis Venetoclax anzuwenden
• BERECHTIGUNG FÜR EINE ERNEUTE BEHANDLUNG MIT PIRTOBRUTINIB: Die anfängliche Studienbehandlung wurde vor ≤ 12 Monaten abgebrochen
• BERECHTIGUNG FÜR EINE ERNEUTE BEHANDLUNG MIT PIRTOBRUTINIB: Erfüllt die iwCLL 2018-Kriterien für fortschreitende Erkrankung

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, 2 Liter orale oder intravenöse (IV) Flüssigkeitszufuhr zu vertragen
• Vorherige Venetoclax-Exposition > 13 Monate oder bekannte Resistenz gegen Venetoclax
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pirtobrutinib oder Venetoclax
• Notwendigkeit einer Behandlung mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten während der Studienbehandlung
• Blutungsdiathese in der Vorgeschichte
• Patienten, bei denen bei vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor eine schwere Blutung oder eine Arrhythmie ≥ Grad 3 auftrat. Als schwere Blutung gilt eine Blutung mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale: potenziell lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen einer hämodynamischen Beeinträchtigung; Blutungen, die mit einer Abnahme des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g pro Deziliter einhergehen; oder Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ (z. B. retroperitoneale, intraartikuläre, perikardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom)
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten
• Unfähigkeit, Tabletten oder orale Medikamente einzunehmen
• Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Absorption von Pirtobrutinib oder Venetoclax beeinträchtigt
• Derzeit bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems an CLL oder SLL. Patienten mit früherer Behandlung einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), die neurologisch stabil sind und keine Krankheitssymptome aufweisen, können in Frage kommen, wenn der Prüfer eine überzeugende klinische Begründung vorlegt und eine dokumentierte Genehmigung des Hauptprüfers vorliegt

• Behandlung mit Folgendem:

  • Gezielte Wirkstoffe, Prüfsubstanzen, therapeutische monoklonale Antikörper oder zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
  • Behandlung mit immunkonjugierter Antikörperbehandlung innerhalb von 10 Wochen
  • Erhalt einer Breitfeldbestrahlung (≥ 30 % des Knochenmarks oder einer Strahlentherapie des gesamten Gehirns) innerhalb von 14 Tagen oder einer palliativen Bestrahlung mit begrenztem Feld innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss
  • Hinweis: Eine Behandlung mit Ibrutinib, Acalabrutinib oder Zanubrutinib ist zulässig. Die Behandlung mit topischen Chemotherapeutika bei präkanzerösen Hauterkrankungen oder Hautkrebs ist erlaubt
• Ungelöste unerwünschte Ereignisse aus der vorherigen Behandlung, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2

• Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation (SCT) oder einer Therapie mit chimären Antigenrezeptor-modifizierten T-Zellen (CAR-T) innerhalb von 60 Tagen. Patienten mit einer allogenen Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte müssen vor dem Studienscreening mindestens 2 Monate lang ohne jegliche Immunsuppression stabil sein. Das Vorhandensein eines der folgenden Punkte ist unabhängig vom Zeitpunkt der vorherigen SCT- und/oder CAR-T-Therapie ausgeschlossen:

  • Aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)
  • Zytopenie aufgrund unvollständiger Erholung der Blutzellzahl nach der Transplantation
  • Notwendigkeit einer Anti-Zytokin-Therapie wegen Toxizität durch die CAR-T-Therapie und/oder Restsymptomen einer Neurotoxizität > Grad 1 durch die CAR-T-Therapie
  • Laufende immunsuppressive Therapie
• Aktives Zweitmalignom, es sei denn, es befindet sich in Remission und die Lebenserwartung beträgt > 2 Jahre. Eine adjuvante endokrine Therapie bei Brust- oder Prostatakrebs, bei der eine Heilung zu erwarten ist, ist zulässig. Nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen sind zulässig, sofern sie angemessen behandelt werden
• Psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Aktive unkontrollierte autoimmune Zytopenie (z. B. autoimmunhämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP]), für die innerhalb der 4 Wochen vor Studieneinschluss eine neue Therapie eingeführt oder die bestehende Therapie eskaliert wurde, um ein angemessenes Blutbild aufrechtzuerhalten
• Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektionen (mit Ausnahme einer Nagelpilzinfektion) oder andere klinisch bedeutsame aktive Krankheitsprozesse, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Rolle spielen können ein Risiko für die Patientenbeteiligung. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

  • Instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 3 Monaten
  • Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) nach einer beliebigen Methode von ≤ 40 % in den 12 Monaten
  • Funktionelles Klassifikationssystem der New York Heart Association (NYHA) für Herzinsuffizienz ≥ Grad 3
  • Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien

• Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (Fridericias formelkorrigiertes QT-Intervall [QTcF]) > 470 ms. QTcF wird nach der Formel von Fridericia berechnet

  • Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung assoziiert ist
  • Korrektur für zugrunde liegenden Bündelzweigblock (BBB) ​​zulässig
  • Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen in der Vergangenheit keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevanten Arrhythmien während der Verwendung des Herzschrittmachers aufgetreten sind

• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) basierend auf den folgenden Kriterien:

  • Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen vor der Aufnahme eine Hepatitis-B-Polymerasekettenreaktion (PCR)-Bewertung. Patienten, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
  • Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Wenn das Ergebnis positiv auf Hepatitis-C-Antikörper ist, muss der Patient vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die bereits > 6 Monate zuvor wegen Hepatitis C mit einem negativen RNA-Test behandelt wurden
• Bekannte HIV-Infektion. Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt und das Ergebnis sollte für die Aufnahme in die Studie negativ sein
• Bekannte aktive Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV). Teilnahmeberechtigt sind unbekannte oder negative Status
• Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor und/oder starken P-gp-Inhibitoren innerhalb von 3 Tagen nach Beginn oder während der Studienbehandlung. Behandlung mit einem mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis oder während Zyklus 2 oder 3 der Studienbehandlung. Patienten planen möglicherweise nicht, Grapefruit oder Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen oder Produkte aus Sevilla-Orangen oder Sternfrüchte zu konsumieren
• Schwangerschaft, Stillzeit oder geplantes Stillen während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Pirtobrutinib oder Venetoclax
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
• Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening
• Derzeit inhaftiert
• Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) oder einer Infektion mit dem humanen Polyomavirus 2 (JC-Virus).
• Anamnese einer Anfallserkrankung, es sei denn, sie wurde im Jahr vor dem Screening ohne Anfall kontrolliert
• BERECHTIGUNG FÜR EINE ERNEUTE BEHANDLUNG MIT PIRTOBRUTINIB: Es sind keine neuen Erkrankungen aufgetreten, die die Sicherheit der Behandlung mit Pirtobrutinib beeinträchtigen würden