Pirtobrutinib (LOXO-305) a Venetoclax pro léčbu pacientů s CLL nebo SLL rezistentních vůči kovalentním BTKi

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika CLL nebo SLL podle pokynů International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018
• Detekovatelná CLL na průtokové cytometrii krve nebo kostní dřeně v době zařazení
• Věk ≥ 18 let
• Výkon východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2
• V současné době užíváte ibrutinib, acalabrutinib nebo zanubrutinib v jakékoli denní dávce a tolerujete jej po dobu > 4 týdnů
• Důkaz progresivního onemocnění podle kritérií iwCLL 2018 pro progresivní onemocnění nebo zdvojnásobení absolutního počtu lymfocytů (ALC) za ≤ 6 měsíců při léčbě inhibitorem BTK za předpokladu, že ALC je > 5 k/ul
• Aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5 x ULN s prokázaným postižením jater
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo ≤ 3 x ULN s prokázaným postižením jater a/nebo Gilbertovou chorobou
• Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 podle upravené Cockcroft-Gaultovy rovnice

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75 k/ul

  • Bez transfuze nebo podání růstového faktoru během 7 dnů před screeningem
  • Jakékoli hodnoty, pokud jsou cytopenie způsobeny postižením kostní dřeně onemocněním

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl

  • Bez transfuze nebo podání růstového faktoru během 7 dnů před screeningem
  • Jakékoli hodnoty, pokud jsou cytopenie způsobeny postižením kostní dřeně onemocněním

• Krevní destičky ≥ 50 k/ul

  • Bez transfuze nebo podání růstového faktoru během 7 dnů před screeningem
  • Jakékoli hodnoty, pokud jsou cytopenie způsobeny postižením kostní dřeně onemocněním
• Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Žádný známý dědičný kvalitativní defekt krevních destiček (např. nedostatek zásobníku granulí delta)
• Ochota a schopnost absolvovat studijní aktivity a léčbu
• Ochotný a schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu
• Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem a jejich partnerů dodržovat konvenční a vysoce účinné nebo přijatelné antikoncepční metody po dobu léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce pirtobrutinibu nebo 30 dnů od poslední dávky venetoclaxu
• ZPŮSOBILOST K OPAKOVANÉ LÉČBĚ PIRTOBRUTINIBEM: Přerušená úvodní studie studie před ≤ 12 měsíci
• ZPŮSOBILOST K OPAKOVANÉ LÉČBĚ PIRTOBRUTINIBEM: Splňuje kritéria iwCLL 2018 pro progresivní onemocnění

Kritéria vyloučení:

• Neschopnost tolerovat 2 litry orální nebo intravenózní (IV) hydratace
• Předchozí expozice venetoklaxu > 13 měsíců nebo známá rezistence na venetoklax
• Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku pirtobrutinibu nebo venetoklaxu
• Potřeba léčby warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K během studijní léčby
• Krvácející diatéza v anamnéze
• Pacienti, kteří prodělali závažnou krvácivou příhodu nebo arytmii stupně ≥ 3 při předchozí léčbě inhibitorem BTK. Velké krvácení je definováno jako krvácení, které má jeden nebo více z následujících znaků: potenciálně život ohrožující krvácení se známkami nebo příznaky hemodynamického zhoršení; krvácení spojené se snížením hladiny hemoglobinu alespoň o 2 g na decilitr; nebo krvácení v kritické oblasti nebo orgánu (např. retroperitoneální, intraartikulární, perikardiální, epidurální nebo intrakraniální krvácení nebo intramuskulární krvácení s kompartment syndromem)
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců
• Neschopnost užívat prášky nebo perorální léky
• Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální (GI) absorpci pirtobrutinibu nebo venetoclaxu
• V současnosti známé postižení centrálního nervového systému CLL nebo SLL. Pacienti s předchozí léčbou postižení centrálního nervového systému (CNS), kteří jsou neurologicky stabilní a bez známek onemocnění, mohou být způsobilí, pokud zkoušející poskytne přesvědčivé klinické zdůvodnění a s doloženým souhlasem hlavního zkoušejícího

• Léčba s následujícím:

  • Cílená činidla, zkoumaná činidla, terapeutické monoklonální protilátky nebo cytotoxická chemoterapie během 5 poločasů nebo 2 týdnů, podle toho, co je kratší
  • Léčba imunokonjugovanou protilátkou během 10 týdnů
  • Příjem záření v širokém poli (≥ 30 % kostní dřeně nebo radioterapie celého mozku) během 14 dnů nebo paliativní ozařování v omezeném poli během 7 dnů před zařazením do studie
  • Poznámka: Léčba ibrutinibem, acalabrutinibem nebo zanubrutinibem je povolena. Léčba prekancerózními kožními onemocněními nebo rakovinou kůže je povolena lokálními chemoterapeutiky
• Nevyřešené nežádoucí příhody z předchozí léčby neustoupily do stupně ≤ 1 s výjimkou alopecie nebo periferní neuropatie 2. stupně

• Anamnéza alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk (SCT) nebo terapie T lymfocyty modifikovanými chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) do 60 dnů. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace kmenových buněk musí být stabilní bez jakékoli imunosuprese po dobu alespoň 2 měsíců před screeningem studie. Přítomnost kteréhokoli z následujících, bez ohledu na předchozí načasování terapie SCT a/nebo CAR-T, bude vyloučena:

  • Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
  • Cytopenie z neúplného obnovení počtu krvinek po transplantaci
  • Potřeba anticytokinové terapie pro toxicitu z terapie CAR-T a/nebo reziduální symptomy neurotoxicity > stupeň 1 z terapie CAR-T
  • Pokračující imunosupresivní léčba
• Aktivní druhá malignita, pokud není v remisi a s očekávanou délkou života > 2 roky. Adjuvantní endokrinní léčba rakoviny prsu nebo prostaty, u které se očekává vyléčení, je povolena. Nemelanomové rakoviny kůže jsou povoleny, pokud jsou adekvátně léčeny
• Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP]), pro kterou byla zavedena nová terapie nebo stávající terapie byla eskalována během 4 týdnů před zařazením do studie, aby se udržoval adekvátní krevní obraz
• Důkaz jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně mimo jiné nekontrolované systémové bakteriální, virové, plísňové nebo parazitární infekce (kromě plísňové infekce nehtů) nebo jiného klinicky významného aktivního chorobného procesu, který podle názoru zkoušejícího může představovat riziko pro spoluúčast pacienta. Screening na chronické stavy není nutný

• Významné kardiovaskulární onemocnění definované jako:

  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během posledních 2 měsíců
  • Infarkt myokardu v anamnéze do 3 měsíců
  • Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) jakoukoli metodou ≤ 40 % za 12 měsíců
  • ≥ funkční klasifikační systém srdečního selhání 3. stupně podle New York Heart Association (NYHA).
  • Nekontrolované nebo symptomatické arytmie

• Prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (Fridericiin vzorec upravený QT interval [QTcF]) > 470 ms. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiina vzorce

  • O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF.
  • Povolena oprava pro podkladový blok větví (BBB).
  • Poznámka: Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru

• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) na základě níže uvedených kritérií:

  • Virus hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují před zařazením vyhodnocení polymerázové řetězové reakce hepatitidy B (PCR). Pacienti, kteří jsou hepatitidou B PCR pozitivní, budou vyloučeni
  • Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka proti hepatitidě C. Pokud je výsledek pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, pacient bude muset mít před zařazením negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) proti hepatitidě C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni. Způsobilí jsou pacienti dříve léčení hepatitidou C > 6 měsíců s negativním RNA testem
• Známá infekce HIV. U pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu a výsledek by měl být negativní pro zařazení
• Známá infekce aktivním cytomegalovirem (CMV). Neznámý nebo negativní stav jsou způsobilé
• Léčba silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A a/nebo silnými inhibitory P-gp do 3 dnů od zahájení nebo během studijní léčby. Léčba středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A během 7 dnů před první dávkou venetoklaxu nebo během cyklu 2 nebo 3 studijní léčby. Pacienti nemusí plánovat konzumaci grapefruitů nebo grapefruitových produktů, sevillských pomerančů nebo produktů ze sevillských pomerančů nebo hvězdicového ovoce
• Těhotenství, kojení nebo plán kojení během studie nebo do 6 měsíců od poslední dávky buď pirtobrutinibu nebo venetoclaxu
• Velká operace do 4 týdnů před screeningem
• Očkování živou vakcínou do 28 dnů od screeningu
• V současné době ve vazbě
• Anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) nebo infekce lidským polyomavirem 2 (JC virus)
• Anamnéza záchvatové poruchy, pokud nebyla kontrolována bez záchvatu v roce před screeningem
• ZPŮSOBILOST K OPAKOVANÉ LÉČBĚ PIRTOBRUTINIBEM: Nevyvinul žádný nový zdravotní stav, který by změnil bezpečnost léčby pirtobrutinibem