Pirtobrutinib (LOXO-305) og Venetoclax for behandling av pasienter med KLL eller SLL som er resistente mot kovalent BTKi

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av CLL eller SLL i henhold til International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018 retningslinjer
• Detekterbar CLL på flowcytometri av blodet eller margen ved registreringstidspunktet
• Alder ≥ 18 år gammel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelse 0-2
• Tar for tiden ibrutinib, acalabrutinib eller zanubrutinib i en hvilken som helst daglig dose og tolererer det i > 4 uker
• Bevis på progressiv sykdom ved iwCLL 2018-kriterier for progressiv sykdom eller dobling av absolutt lymfocyttall (ALC) på ≤ 6 måneder mens du bruker BTK-hemmer forutsatt at ALC er > 5 k/uL
• Aspartataminotransferase (AST) / alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 x ULN med dokumentert leverpåvirkning
• Bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤ 3 x ULN med dokumentert leverpåvirkning og/eller Gilberts sykdom
• Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 i henhold til modifisert Cockcroft-Gault-ligning

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 0,75 k/uL

  • Uten transfusjon eller administrering av vekstfaktor i de 7 dagene før screening
  • Eventuelle verdier hvis cytopenier skyldes benmargspåvirkning med sykdom

• Hemoglobin ≥ 8 g/dL

  • Uten transfusjon eller administrering av vekstfaktor i de 7 dagene før screening
  • Eventuelle verdier hvis cytopenier skyldes benmargspåvirkning med sykdom

• Blodplater ≥ 50 k/uL

  • Uten transfusjon eller administrering av vekstfaktor i de 7 dagene før screening
  • Eventuelle verdier hvis cytopenier skyldes benmargspåvirkning med sykdom
• Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Ingen kjent arvelig kvalitativ blodplatedefekt (f.eks. mangel på deltagranulatlagringsbasseng)
• Villig og i stand til å gjennomføre studieaktiviteter og behandling
• Villig og i stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i protokollen
• Vilje hos menn og kvinner med reproduksjonspotensial og deres partnere til å følge konvensjonelle og svært effektive eller akseptable prevensjonsmetoder under behandlingens varighet og i 6 måneder etter siste dose pirtobrutinib eller 30 dager fra siste dose venetoclax
• KVALIFIKASJON FOR RE-BEHANDLING MED PIRTOBRUTINIB: Avbrutt innledende studiebehandling ≤ 12 måneder siden
• KVALIFIKASJON FOR RE-BEHANDLING MED PIRTOBRUTINIB: Oppfyller iwCLL 2018-kriteriene for progressiv sykdom

Ekskluderingskriterier:

• Manglende evne til å tolerere 2 liter oral eller intravenøs (IV) hydrering
• Tidligere venetoklakseksponering > 13 måneder eller kjent resistens mot venetoklaks
• Kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i pirtobrutinib eller venetoclax
• Behov for behandling med warfarin eller annen vitamin K-antagonist under studiebehandling
• Historie med blødende diatese
• Pasienter som opplevde en større blødningshendelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hemmer. Større blødninger er definert som blødninger som har ett eller flere av følgende egenskaper: potensielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hemodynamisk kompromittering; blødning assosiert med en reduksjon i hemoglobinnivået på minst 2g per desiliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiell, epidural eller intrakraniell blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom)
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder
• Manglende evne til å ta piller eller orale medisiner
• Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorpsjon av enten pirtobrutinib eller venetoclax
• Gjeldende kjent involvering av sentralnervesystemet med CLL eller SLL. Pasienter med tidligere behandling for involvering av sentralnervesystemet (CNS) som er nevrologisk stabile og uten tegn på sykdom kan være kvalifisert dersom en overbevisende klinisk begrunnelse er gitt av utforskeren og med dokumentert godkjenning fra hovedutforskeren

• Behandling med følgende:

  • Målrettede midler, undersøkelsesmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kjemoterapi innen 5 halveringstider eller 2 uker, avhengig av hva som er kortest
  • Behandling med immunkonjugert antistoffbehandling innen 10 uker
  • Mottak av bredfeltstråling (≥ 30 % av benmargen eller helhjernestrålebehandling) innen 14 dager eller palliativ begrenset feltstråling innen 7 dager før studieopptaket
  • Merk: Behandling med ibrutinib, acalabrutinib eller zanubrutinib er tillatt. Behandling med aktuelle kjemoterapimidler for precancerøse hudtilstander eller hudkreft er tillatt
• Uavklarte bivirkninger fra tidligere behandling ble ikke løst til grad ≤ 1 med unntak av alopecia eller grad 2 perifer nevropati

• Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon (SCT) eller kimær antigenreseptormodifisert T-celle (CAR-T) behandling innen 60 dager. Pasienter med allogen stamcelletransplantasjon i anamnesen må være stabil fra all immunsuppresjon i minst 2 måneder før studiescreening. Tilstedeværelse av noen av følgende, uavhengig av tidligere SCT- og/eller CAR-T-terapitidspunkt, vil være ekskluderende:

  • Active graft versus host disease (GVHD)
  • Cytopeni fra ufullstendig gjenoppretting av blodcelletall etter transplantasjon
  • Behov for anti-cytokinbehandling for toksisitet fra CAR-T-behandling og/eller restsymptomer på nevrotoksisitet > grad 1 fra CAR-T-behandling
  • Pågående immunsuppressiv terapi
• Aktiv andre malignitet med mindre i remisjon og med forventet levealder > 2 år. Adjuvant endokrin behandling for bryst- eller prostatakreft som forventes å bli helbredet er tillatt. Ikke-melanom hudkreft er tillatt hvis tilstrekkelig behandlet
• Psykiatrisk sykdom, eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Aktiv ukontrollert autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) der ny behandling ble introdusert eller eksisterende behandling ble eskalert innen de 4 ukene før studieregistrering for å opprettholde tilstrekkelige blodtellinger
• Bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert systemisk bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk infeksjon (unntatt for soppspikerinfeksjon), eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess som etter etterforskerens mening kan utgjøre en risiko for pasientmedvirkning. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig

• Betydelig kardiovaskulær sykdom definert som:

  • Ustabil angina eller akutt koronarsyndrom i løpet av de siste 2 månedene
  • Anamnese med hjerteinfarkt innen 3 måneder
  • Dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) med en hvilken som helst metode på ≤ 40 % i løpet av de 12 månedene
  • ≥ klasse 3 New York Heart Association (NYHA) funksjonelt klassifiseringssystem for hjertesvikt
  • Ukontrollerte eller symptomatiske arytmier

• Forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (Fridericias formelkorrigerte QT-intervall [QTcF]) > 470 msek. QTcF beregnes ved hjelp av Fridericias formel

  • Korrigering av mistenkt medikamentindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter etterforskerens skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende stoffet eller bytte til et annet medikament som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse
  • Korreksjon for underliggende grenblokk (BBB) ​​tillatt
  • Merk: Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren

• Kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon basert på kriteriene nedenfor:

  • Hepatitt B-virus (HBV): Pasienter med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er ekskludert. Pasienter med positivt hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) og negativt HBsAg krever hepatitt B polymerasekjedereaksjon (PCR) evaluering før inkludering. Pasienter som er hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert
  • Hepatitt C-virus (HCV): positivt hepatitt C-antistoff. Hvis positivt hepatitt C-antistoff blir resultatet, må pasienten ha et negativt resultat for hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) før inkludering. Pasienter som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert. Pasienter tidligere behandlet for hepatitt C > 6 måneder tidligere med en negativ RNA-test er kvalifisert
• Kjent HIV-infeksjon. For pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved screening, og resultatet bør være negativt for påmelding
• Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Ukjent eller negativ status er kvalifisert
• Behandling med en sterk CYP3A-hemmer eller -induktor og/eller sterke P-gp-hemmere innen 3 dager etter oppstart eller under studiebehandling. Behandling med en moderat eller sterk CYP3A-hemmer eller induktor innen 7 dager før første dose av venetoclax eller under syklus 2 eller 3 av studiebehandlingen. Pasienter planlegger kanskje ikke å konsumere grapefrukt eller grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller produkter fra Sevilla-appelsiner, eller stjernefrukt
• Graviditet, amming eller planlegge å amme under studien eller innen 6 måneder etter siste dose av enten pirtobrutinib eller venetoclax
• Større operasjon innen 4 uker før screening
• Vaksinasjon med levende vaksine innen 28 dager etter screening
• For tiden fengslet
• Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) eller humant polyomavirus 2 (JC-virus) infeksjon
• Anamnese med anfallsforstyrrelse med mindre kontrollert uten et anfall i året før screening
• KVALIFIKASJON FOR RE-BEHANDLING MED PIRTOBRUTINIB: Har ikke utviklet noen nye medisinske tilstander som vil endre sikkerheten ved behandling med pirtobrutinib