Пиртобрутиниб (LOXO-305) и венетоклакс для лечения пациентов с ХЛЛ или СЛЛ, резистентными к ковалентным БТКИ

Критерии включения:

• Диагностика ХЛЛ или СЛЛ в соответствии с рекомендациями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (iwCLL) 2018 г.
• Обнаруживаемый ХЛЛ при проточной цитометрии крови или костного мозга на момент включения в исследование
• Возраст ≥ 18 лет
• Результаты Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2
• В настоящее время принимает ибрутиниб, акалабрутиниб или занубрутиниб в любой суточной дозе и переносит его в течение > 4 недель.
• Признаки прогрессирования заболевания по критериям iwCLL 2018 для прогрессирования заболевания или удвоения абсолютного числа лимфоцитов (ALC) в течение ≤ 6 месяцев, в то время как при приеме ингибитора BTK при условии, что ALC составляет > 5 к/мкл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5 x ВГН при подтвержденном поражении печени
• Билирубин ≤ 1,5 x ВГН или ≤ 3 x ВГН при подтвержденном поражении печени и/или болезни Жильбера
• Клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 по модифицированному уравнению Кокрофта-Голта.

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 0,75 к/мкл

  • Без переливания крови или введения факторов роста за 7 дней до скрининга
  • Любые значения, если цитопении вызваны поражением костного мозга при заболевании.

• Гемоглобин ≥ 8 г/дл

  • Без переливания крови или введения факторов роста за 7 дней до скрининга
  • Любые значения, если цитопении вызваны поражением костного мозга при заболевании.

• Тромбоциты ≥ 50 к/мкл

  • Без переливания крови или введения факторов роста за 7 дней до скрининга
  • Любые значения, если цитопении вызваны поражением костного мозга при заболевании.
• Протромбиновое время (ПВ) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН
• Нет известных наследственных качественных дефектов тромбоцитов (например, дефицит пула хранения дельта-гранул)
• Желание и возможность завершить учебную деятельность и лечение
• Желание и возможность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и протоколе.
• Готовность мужчин и женщин репродуктивного потенциала и их партнеров соблюдать традиционные и высокоэффективные или приемлемые методы контроля над рождаемостью на протяжении всего лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы пиртобрутиниба или 30 дней с момента приема последней дозы венетоклакса.
• ПРАВО НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПИРТОБРУТИНИБОМ: Прекращение первоначального исследуемого лечения ≤ 12 месяцев назад.
• ПРАВО НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПИРТОБРУТИНИБОМ: соответствует критериям iwCLL 2018 для прогрессирующего заболевания.

Критерий исключения:

• Неспособность переносить 2 литра пероральной или внутривенной (в/в) гидратации.
• Предыдущее воздействие венетоклакса > 13 месяцев или известная устойчивость к венетоклаксу
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ пиртобрутиниба или венетоклакса.
• Необходимость лечения варфарином или другим антагонистом витамина К во время исследуемого лечения
• В анамнезе геморрагический диатез
• Пациенты, у которых наблюдалось сильное кровотечение или аритмия ≥3 степени на фоне предшествующего лечения ингибитором БТК. Сильное кровотечение определяется как кровотечение, имеющее один или несколько из следующих признаков: потенциально опасное для жизни кровотечение с признаками или симптомами нарушения гемодинамики; кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина не менее 2 г на децилитр; или кровотечение в критической области или органе (например, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное, эпидуральное или внутричерепное кровотечение или внутримышечное кровотечение с компартмент-синдромом)
• Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев.
• Невозможность принимать таблетки или пероральные лекарства.
• Клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание пиртобрутиниба или венетоклакса в желудочно-кишечном тракте.
• Известные в настоящее время поражения центральной нервной системы при ХЛЛ или СЛЛ. Пациенты, ранее проходившие лечение по поводу поражения центральной нервной системы (ЦНС), неврологически стабильные и без признаков заболевания, могут иметь право на участие в программе, если исследователем предоставлено убедительное клиническое обоснование и документально подтверждено одобрение главного исследователя.

• Лечение проводится следующим образом:

  • Таргетные агенты, исследуемые агенты, терапевтические моноклональные антитела или цитотоксическая химиотерапия в течение 5 периодов полураспада или 2 недель, в зависимости от того, что короче
  • Лечение иммуноконъюгированными антителами в течение 10 недель.
  • Получение лучевой терапии широкого поля (≥ 30% облучения костного мозга или лучевой терапии всего мозга) в течение 14 дней или паллиативного облучения ограниченного поля в течение 7 дней до включения в исследование.
  • Примечание. Разрешено лечение ибрутинибом, акалабрутинибом или занубрутинибом. Разрешено лечение местными химиотерапевтическими средствами при предраковых состояниях кожи или раке кожи.
• Неразрешенные нежелательные явления от предшествующего лечения, не разрешенные до степени ≤ 1, за исключением алопеции или периферической нейропатии 2 степени.

• История аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (SCT) или терапии Т-клетками, модифицированными химерными антигенными рецепторами (CAR-T) в течение 60 дней. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток, должны быть стабильны после любой иммуносупрессии в течение как минимум 2 месяцев до скрининга в рамках исследования. Наличие любого из следующих признаков, независимо от предшествующей терапии SCT и/или CAR-T, будет исключительным:

  • Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
  • Цитопения из-за неполного восстановления количества клеток крови после трансплантации
  • Необходимость антицитокиновой терапии при токсичности терапии CAR-T и/или остаточных симптомах нейротоксичности > 1 степени от терапии CAR-T.
  • Продолжающаяся иммуносупрессивная терапия.
• Активное вторичное злокачественное новообразование, за исключением случаев ремиссии и ожидаемой продолжительности жизни > 2 лет. Разрешена адъювантная эндокринная терапия при раке молочной железы или предстательной железы, который, как ожидается, будет излечен. Немеланомный рак кожи разрешен при условии адекватного лечения.
• Психическое заболевание или социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований обучения.
• Активная неконтролируемая аутоиммунная цитопения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия [АИГА], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ИТП]), по поводу которой была введена новая терапия или эскалация существующей терапии в течение 4 недель до включения в исследование для поддержания адекватных показателей крови.
• Доказательства другого клинически значимого неконтролируемого состояния(й), включая, помимо прочего, неконтролируемую системную бактериальную, вирусную, грибковую или паразитарную инфекцию (за исключением грибковой инфекции ногтей) или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению исследователя, может представлять собой риск для участия пациента. Скрининг на хронические заболевания не требуется.

• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание определяется как:

  • Нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев.
  • Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 3 мес.
  • Документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) любым методом < 40% за 12 месяцев.
  • ≥ 3 степень функциональной классификации сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • Неконтролируемые или симптоматические аритмии

• Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (интервал QT с коррекцией по формуле Фридериции [QTcF]) > 470 мс. QTcF рассчитывается по формуле Фридериции.

  • Коррекцию предполагаемого удлинения QTcF, вызванного приемом лекарственного препарата, можно попытаться предпринять по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно, либо с отменой препарата, вызвавшего нарушение, либо с переходом на другой препарат, о котором не известно, что он связан с удлинением QTcF.
  • Разрешена коррекция базовой блокады пучка пучка Гиса (BBB).
  • Примечание. Пациенты с кардиостимуляторами могут участвовать в программе, если у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимых аритмий во время использования кардиостимулятора.

• Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) на основании следующих критериев:

  • Вирус гепатита B (HBV): пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) исключаются. Пациентам с положительным результатом антител к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательным HBsAg перед включением необходимо пройти оценку полимеразной цепной реакции (ПЦР) гепатита В. Пациенты с положительным результатом ПЦР на гепатит В будут исключены.
  • Вирус гепатита С (ВГС): положительные антитела к гепатиту С. Если результат на антитела к гепатиту C окажется положительным, перед включением пациенту необходимо будет получить отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита C. Пациенты с положительным результатом на РНК гепатита С будут исключены. К участию допускаются пациенты, ранее проходившие лечение от гепатита С > 6 месяцев назад и имеющие отрицательный результат теста на РНК.
• Известная ВИЧ-инфекция. Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, и для включения в регистрацию результат должен быть отрицательным.
• Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Неизвестный или отрицательный статус имеют право на участие
• Лечение сильным ингибитором или индуктором CYP3A и/или сильными ингибиторами P-gp в течение 3 дней от начала или во время исследуемого лечения. Лечение умеренным или сильным ингибитором или индуктором CYP3A в течение 7 дней до приема первой дозы венетоклакса или во время 2 или 3 цикла исследуемого лечения. Пациенты могут не планировать употребление грейпфрутов или продуктов из грейпфрута, севильских апельсинов или продуктов из севильских апельсинов или карамболы.
• Беременность, лактация или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 6 месяцев после приема последней дозы пиртобрутиниба или венетоклакса.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до скрининга
• Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней после скрининга.
• В настоящее время находится в заключении
• В анамнезе прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) или инфекция полиомавируса человека 2 (вирус JC).
• Судорожное расстройство в анамнезе, если не было проведено лечение без припадков за год до скрининга.
• ПРАВО НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПИРТОБРУТИНИБОМ: Не развилось никаких новых медицинских состояний, которые могли бы изменить безопасность лечения пиртобрутинибом.