Pirtobrutinibi (LOXO-305) ja Venetoclax potilaiden hoitoon, joilla on kovalenttiselle BTKi:lle vastustuskykyinen CLL tai SLL

Sisällyttämiskriteerit:

• CLL- tai SLL-diagnoosi Kroonisen lymfosyyttisen leukemian kansainvälisen työpajan (iwCLL) 2018 ohjeiden mukaan
• Havaittavissa oleva CLL veren tai luuytimen virtaussytometriassa rekisteröinnin yhteydessä
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyky 0-2
• Käytät tällä hetkellä ibrutinibia, acalabrutinibia tai zanubrutinibia millä tahansa päiväannoksella ja siedät sitä yli 4 viikkoa
• Todisteet taudin etenemisestä iwCLL 2018 -kriteerien mukaan etenevälle taudille tai absoluuttisen lymfosyyttimäärän (ALC) kaksinkertaistumiselle ≤ 6 kuukaudessa BTK-estäjähoidon aikana edellyttäen, että ALC on > 5 k/uL
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 x ULN, kun maksan toiminta on todettu
• Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN tai ≤ 3 x ULN ja dokumentoitu maksan toimintahäiriö ja/tai Gilbertin tauti
• Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 muunnetun Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 0,75 k/uL

  • Ilman verensiirtoa tai kasvutekijän antoa 7 päivää ennen seulontaa
  • Kaikki arvot, jos sytopeniat johtuvat luuytimen osallisuudesta sairauteen

• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl

  • Ilman verensiirtoa tai kasvutekijän antoa 7 päivää ennen seulontaa
  • Kaikki arvot, jos sytopeniat johtuvat luuytimen osallisuudesta sairauteen

• Verihiutaleet ≥ 50 k/uL

  • Ilman verensiirtoa tai kasvutekijän antoa 7 päivää ennen seulontaa
  • Kaikki arvot, jos sytopeniat johtuvat luuytimen osallisuudesta sairauteen
• Protrombiiniaika (PT) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Ei tunnettua perinnöllistä laadullista verihiutaleiden vikaa (esim. delta-rakeiden varastoaltaan puute)
• Halukas ja kykenevä suorittamaan opintotoimintaa ja hoitoa
• Halukas ja kykenevä antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen
• Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten sekä heidän kumppaniensa halukkuus noudattaa tavanomaisia ​​ja erittäin tehokkaita tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä hoidon ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen pirtobrutinibiannoksen jälkeen tai 30 päivää viimeisestä venetoklax-annoksesta
• PIRTOBRUTINIBI UUDELLEENHOITOKELPOISUUDEN Kelpoisuus: Alkuperäinen tutkimushoito lopetettiin ≤ 12 kuukautta sitten
• PIRTOBRUTINIBI UUDELLEENHOITOKELPOINEN: Täyttää iwCLL 2018 -kriteerit etenevälle sairaudelle

Poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys sietää 2 litraa oraalista tai suonensisäistä (IV) nesteytystä
• Aikaisempi altistuminen venetoklaksille > 13 kuukautta tai tunnettu vastustuskyky venetoklaxille
• Tunnettu yliherkkyys jollekin pirtobrutinibin tai venetoklaxin apuaineille
• Varfariinihoidon tai muun K-vitamiiniantagonistihoidon tarve tutkimushoidon aikana
• Verenvuotodiateesi historia
• Potilaat, joilla on esiintynyt vakava verenvuoto tai asteen ≥ 3 rytmihäiriö aiemman BTK-estäjän hoidon aikana. Suuri verenvuoto määritellään verenvuodoksi, jolla on yksi tai useampi seuraavista piirteistä: mahdollisesti hengenvaarallinen verenvuoto, johon liittyy hemodynaamisen häiriön merkkejä tai oireita; verenvuoto, joka liittyy hemoglobiinitason laskuun vähintään 2 g/desilitra; tai verenvuoto kriittisellä alueella tai elimessä (esim. retroperitoneaalinen, nivelensisäinen, perikardiaalinen, epiduraalinen tai kallonsisäinen verenvuoto tai lihaksensisäinen verenvuoto osastosyndroomalla)
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä
• Kyvyttömyys ottaa pillereitä tai suun kautta otettavia lääkkeitä
• Kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa joko pirtobrutinibin tai venetoklaksin imeytymiseen maha-suolikanavasta (GI)
• Nykyinen tunnettu keskushermoston osallisuus CLL:n tai SLL:n kanssa. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa keskushermostoon (CNS) liittyvän häiriön vuoksi ja jotka ovat neurologisesti stabiileja ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta, voivat olla tukikelpoisia, jos tutkija esittää vakuuttavan kliinisen perusteen ja päätutkijan dokumentoidulla hyväksynnällä

• Hoito seuraavilla tavoilla:

  • Kohdennetut aineet, tutkimusaineet, terapeuttiset monoklonaaliset vasta-aineet tai sytotoksinen kemoterapia 5 puoliintumisajan tai 2 viikon sisällä sen mukaan kumpi on lyhyempi
  • Hoito immunokonjugoidulla vasta-ainehoidolla 10 viikon sisällä
  • Laajakentän säteilyn (≥ 30 % luuytimen tai kokoaivojen sädehoidosta) vastaanotto 14 päivän sisällä tai palliatiivisen rajoitetun kentän säteilyn vastaanotto 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
  • Huomautus: Hoito ibrutinibillä, acalabrutinibillä tai zanubrutinibillä on sallittu. Hoito paikallisilla kemoterapia-aineilla syöpää edeltävien ihosairauksien tai ihosyöpien hoidossa on sallittu
• Aiemman hoidon ratkaisemattomat haittatapahtumat eivät parantuneet asteeseen ≤ 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa

• Aiempi allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto (SCT) tai kimeerinen antigeenireseptorilla modifioitu T-soluhoito (CAR-T) 60 päivän sisällä. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut allogeeninen kantasolusiirto, on oltava vakaa kaikista immunosuppressiosta vähintään 2 kuukauden ajan ennen tutkimusseulontaa. Seuraavien oireiden esiintyminen aiemmasta SCT- ja/tai CAR-T-hoidon ajoituksesta riippumatta on poissulkevaa:

  • Aktiivinen graft versus host -tauti (GVHD)
  • Sytopenia, joka johtuu epätäydellisestä verisolumäärän palautumisesta transplantaation jälkeen
  • Sytokiinien vastaisen hoidon tarve CAR-T-hoidon toksisuuden ja/tai hermotoksisuuden jäännösoireiden vuoksi > luokka 1 CAR-T-hoidosta
  • Jatkuva immunosuppressiivinen hoito
• Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei remissiossa ja elinajanodote yli 2 vuotta. Rinta- tai eturauhassyövän adjuvanttihoito, jonka odotetaan paranevan, on sallittu. Ei-melanoomaiset ihosyövät ovat sallittuja, jos niitä hoidetaan riittävästi
• Psyykkiset sairaudet tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten täyttymistä
• Aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia (esim. autoimmuuni hemolyyttinen anemia [AIHA], idiopaattinen trombosytopeeninen purppura [ITP]), johon otettiin käyttöön uusi hoito tai olemassa olevaa hoitoa laajennettiin 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista riittävien veriarvojen ylläpitämiseksi
• Todisteet muista kliinisesti merkittävistä kontrolloimattomista tiloista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus-, sieni- tai loisinfektio (paitsi kynsien sieni-infektio) tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa riski potilaiden osallistumiselle. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita

• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus määritellään seuraavasti:

  • Epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti viimeisen 2 kuukauden aikana
  • Sydäninfarkti historiassa 3 kuukauden sisällä
  • Dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) millä tahansa menetelmällä ≤ 40 % 12 kuukauden aikana
  • ≥ asteen 3 New York Heart Associationin (NYHA) sydämen vajaatoiminnan toiminnallinen luokitusjärjestelmä
  • Hallitsemattomat tai oireenmukaiset rytmihäiriöt

• Sykekorjatun QT-ajan pidentyminen (Friderician kaavakorjattu QT-aika [QTcF]) > 470 ms. QTcF lasketaan Friderician kaavalla

  • Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pidentymisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen.
  • Korjaus alla olevaan nippuhaaralohkoon (BBB) ​​sallittu
  • Huomautus: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä sydämentahdistimen käytön aikana.

• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seuraavien kriteerien perusteella:

  • Hepatiitti B -virus (HBV): Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, vaativat hepatiitti B -polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin ennen sisällyttämistä. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois
  • C-hepatiittivirus (HCV): positiivinen hepatiitti C -vasta-aine. Jos hepatiitti C -vasta-ainetulos on positiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C -ribonukleiinihapon (RNA) suhteen ennen sisällyttämistä. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu hepatiitti C:n vuoksi > 6 kuukautta aikaisemmin ja joiden RNA-testi oli negatiivinen, ovat kelvollisia
• Tunnettu HIV-infektio. Potilaille, joilla on tuntematon HIV-status, HIV-testaus tehdään seulonnan yhteydessä, ja tuloksen tulee olla negatiivinen
• Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio. Tuntematon tai negatiivinen tila ovat kelvollisia
• Hoito vahvalla CYP3A:n estäjällä tai indusoijalla ja/tai vahvoilla P-gp:n estäjillä 3 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai sen aikana. Hoito kohtalaisella tai vahvalla CYP3A:n estäjillä tai indusoijalla 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä venetoklax-annosta tai tutkimushoidon syklin 2 tai 3 aikana. Potilaat eivät ehkä suunnittele kuluttavansa greippiä tai greippituotteita, Sevillan appelsiineja tai tuotteita Sevillan appelsiineista tai tähtihedelmistä
• Raskaus, imetys tai imettäminen tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä pirtobrutinibi- tai venetoklax-annoksesta
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen seulontaa
• Rokotus elävällä rokotteella 28 päivän sisällä seulonnasta
• Tällä hetkellä vangittuna
• Aiempi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) tai ihmisen polyomavirus 2 (JC-virus) -infektio
• Aiempi kohtaushäiriö, ellei se ole hallinnassa ilman kohtausta seulontaa edeltävänä vuonna
• Kelpoisuus PIRTOBRUTINIBILLA UUDELLEEN HOITOON: Ei ole kehittänyt uusia sairauksia, jotka muuttaisivat pirtobrutinibihoidon turvallisuutta