Pirtobrutinib (LOXO-305) e Venetoclax per il trattamento di pazienti con CLL o SLL resistenti a BTKi covalente

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di CLL o SLL secondo le linee guida dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) 2018
• LLC rilevabile alla citometria a flusso del sangue o del midollo al momento dell'arruolamento
• Età ≥ 18 anni
• Prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Attualmente sta assumendo ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib a qualsiasi dose giornaliera e lo tollera per > 4 settimane
• Evidenza di malattia progressiva secondo i criteri iwCLL 2018 per malattia progressiva o raddoppio della conta assoluta dei linfociti (ALC) in ≤ 6 mesi durante il trattamento con un inibitore di BTK a condizione che l'ALC sia > 5 k/uL
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 volte ULN con coinvolgimento epatico documentato
• Bilirubina ≤ 1,5 x ULN o ≤ 3 x ULN con coinvolgimento epatico documentato e/o malattia di Gilbert
• Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 secondo l'equazione modificata di Cockcroft-Gault

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75 k/uL

  • Senza trasfusione o somministrazione di fattori di crescita nei 7 giorni precedenti lo screening
  • Qualsiasi valore se le citopenie sono dovute al coinvolgimento del midollo osseo nella malattia

• Emoglobina ≥ 8 g/dl

  • Senza trasfusione o somministrazione di fattori di crescita nei 7 giorni precedenti lo screening
  • Qualsiasi valore se le citopenie sono dovute al coinvolgimento del midollo osseo nella malattia

• Piastrine ≥ 50 k/ul

  • Senza trasfusione o somministrazione di fattori di crescita nei 7 giorni precedenti lo screening
  • Qualsiasi valore se le citopenie sono dovute al coinvolgimento del midollo osseo nella malattia
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN
• Nessun difetto piastrinico ereditario qualitativo noto (ad es. Carenza del pool di archiviazione delta granule)
• Disponibile e in grado di completare le attività di studio e di trattamento
• Disposti e capaci di dare il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo
• Disponibilità degli uomini e delle donne in età riproduttiva e dei loro partner ad osservare metodi contraccettivi convenzionali altamente efficaci o accettabili per tutta la durata del trattamento e per 6 mesi successivi all'ultima dose di pirtobrutinib o 30 giorni dall'ultima dose di venetoclax
• IDONEITÀ AL RITRATTAMENTO CON PIRTOBRUTINIB: Interruzione del trattamento iniziale in studio ≤ 12 mesi fa
• IDONEITÀ AL RITRATTAMENTO CON PIRTOBRUTINIB: soddisfa i criteri iwCLL 2018 per la malattia progressiva

Criteri di esclusione:

• Incapacità di tollerare 2 litri di idratazione orale o endovenosa (IV).
• Precedente esposizione a venetoclax > 13 mesi o resistenza nota a venetoclax
• Ipersensibilità nota ad uno qualsiasi degli eccipienti di pirtobrutinib o venetoclax
• Necessità di trattamento con warfarin o altri antagonisti della vitamina K durante il trattamento in studio
• Storia di diatesi emorragica
• Pazienti che hanno manifestato un evento emorragico maggiore o un'aritmia di grado ≥ 3 durante un precedente trattamento con un inibitore della BTK. Per sanguinamento maggiore si intende un sanguinamento che presenta una o più delle seguenti caratteristiche: sanguinamento potenzialmente pericoloso per la vita con segni o sintomi di compromissione emodinamica; sanguinamento associato ad una diminuzione del livello di emoglobina di almeno 2 g per decilitro; o sanguinamento in un'area o organo critico (ad esempio, sanguinamento retroperitoneale, intraarticolare, pericardico, epidurale o intracranico o sanguinamento intramuscolare con sindrome compartimentale)
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi
• Impossibilità di assumere pillole o farmaci per via orale
• Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che potrebbe influenzare l’assorbimento gastrointestinale (GI) di pirtobrutinib o venetoclax
• Attuale coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale con CLL o SLL. I pazienti con precedente trattamento per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente stabili e senza evidenza di malattia possono essere idonei se lo sperimentatore fornisce un razionale clinico convincente e con l'approvazione documentata da parte dello sperimentatore principale

• Trattamento con quanto segue:

  • Agenti mirati, agenti sperimentali, anticorpi monoclonali terapeutici o chemioterapia citotossica entro 5 emivite o 2 settimane, a seconda di quale sia il periodo più breve
  • Trattamento con trattamento con anticorpi immunoconiugati entro 10 settimane
  • Ricezione di radioterapia a campo ampio (≥ 30% della radioterapia del midollo osseo o dell'intero cervello) entro 14 giorni o radioterapia palliativa a campo limitato entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio
  • Nota: il trattamento con ibrutinib, acalabrutinib o zanubrutinib è consentito. È consentito il trattamento con agenti chemioterapici topici per condizioni precancerose della pelle o tumori della pelle
• Eventi avversi irrisolti derivanti dal trattamento precedente non risolti al grado ≤ 1 ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia periferica di grado 2

• Anamnesi di trapianto allogenico o autologo di cellule staminali (SCT) o terapia con cellule T modificate dal recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 60 giorni. I pazienti con una storia di trapianto di cellule staminali allogeniche devono essere stabili dopo ogni immunosoppressione per almeno 2 mesi prima dello screening dello studio. La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi, indipendentemente dalla precedente tempistica della terapia SCT e/o CAR-T, sarà escludente:

  • Malattia del trapianto contro l'ospite attivo (GVHD)
  • Citopenia da recupero incompleto della conta ematica post-trapianto
  • Necessità di terapia anti-citochine per tossicità da terapia CAR-T e/o sintomi residui di neurotossicità > grado 1 da terapia CAR-T
  • Terapia immunosoppressiva in corso
• Secondi tumori maligni attivi se non in remissione e con aspettativa di vita > 2 anni. È consentita la terapia endocrina adiuvante per il cancro al seno o alla prostata di cui si prevede la guarigione. I tumori cutanei diversi dal melanoma sono ammessi se adeguatamente trattati
• Malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
• Citopenia autoimmune attiva non controllata (ad es. anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP]) per la quale è stata introdotta una nuova terapia o la terapia esistente è stata intensificata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere un'adeguata conta ematica
• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a, infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie sistemiche non controllate (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o altri processi patologici attivi clinicamente significativi che, a giudizio dello sperimentatore, possono comportare un rischio per la partecipazione del paziente. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto

• Malattia cardiovascolare significativa definita come:

  • Angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi
  • Storia di infarto miocardico entro 3 mesi
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata con qualsiasi metodo ≤ 40% nei 12 mesi
  • ≥ grado 3 del sistema di classificazione funzionale dell'insufficienza cardiaca della New York Heart Association (NYHA).
  • Aritmie incontrollate o sintomatiche

• Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (intervallo QT corretto con la formula di Fridericia [QTcF]) > 470 msec. QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia

  • La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto dal farmaco può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con la sospensione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF
  • È consentita la correzione per il blocco di branca sottostante (BBB).
  • Nota: i pazienti portatori di pacemaker sono idonei se non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker

• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) in base ai seguenti criteri:

  • Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) e HBsAg negativi richiedono la valutazione della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR) prima dell'inclusione. I pazienti positivi alla PCR per l'epatite B saranno esclusi
  • Virus dell’epatite C (HCV): anticorpo positivo all’epatite C. Se il risultato è positivo per gli anticorpi dell'epatite C, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima dell'inclusione. I pazienti positivi all'RNA dell'epatite C saranno esclusi. Sono ammissibili i pazienti precedentemente trattati per l'epatite C > 6 mesi prima con un test dell'RNA negativo
• Infezione nota da HIV. Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo screening e il risultato dovrebbe essere negativo per l'arruolamento
• Infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV). Lo stato sconosciuto o negativo è idoneo
• Trattamento con un potente inibitore o induttore del CYP3A e/o potenti inibitori della P-gp entro 3 giorni dall'inizio o durante il trattamento in studio. Trattamento con un inibitore o induttore moderato o potente del CYP3A entro 7 giorni prima della prima dose di venetoclax o durante il ciclo 2 o 3 del trattamento in studio. I pazienti potrebbero non pianificare il consumo di pompelmo o prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti a base di arance di Siviglia o carambole
• Gravidanza, allattamento o piano di allattamento al seno durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose di pirtobrutinib o venetoclax
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening
• Vaccinazione con vaccino vivo entro 28 giorni dallo screening
• Attualmente incarcerato
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o infezione da poliomavirus umano 2 (virus JC)
• Anamnesi di disturbi convulsivi a meno che non siano stati controllati senza convulsioni nell'anno precedente allo screening
• IDONEITÀ AL RITRATTAMENTO CON PIRTOBRUTINIB: Non ha sviluppato alcuna nuova condizione medica che possa modificare la sicurezza del trattamento con pirtobrutinib