당뇨병이 있는 CKD 환자에서 YG1699의 PK 및 PD

배경

당뇨병의 가장 흔하고 심각한 합병증 중 하나인 당뇨병성 신장 질환(DKD)은 전 세계적으로 말기 신장 질환(ESRD)의 주요 원인이 되었습니다. 국내 역학조사에 따르면 2009년부터 2012년까지 지역사회 환자의 DKD 유병률은 30~50%였으며, 중국 입원환자의 경우 약 40%를 차지했다. 현재 DKD의 치료는 혈당, 혈압, 혈중 지질을 종합적으로 관리하는 것입니다. 그럼에도 불구하고, 제1형 당뇨병(T1DM) 환자의 약 1/3과 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 거의 절반이 ESRD로 진행됩니다. DKD 환자는 합병증 발생률과 사망률이 더 높습니다. 연구에 따르면 DKD가 동반된 당뇨병 환자의 사망률은 단순 당뇨병 환자의 사망률보다 3~12배 더 높은 것으로 나타났습니다. 당뇨병 치료 시 혈당을 적극적으로 조절하고 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEI)나 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 사용하여 고혈압을 조절하지만 DKD의 진행은 여전히 ​​불가피합니다. 훨씬 더 많은 임상적 요구가 여전히 존재합니다. 나트륨-포도당 공동수송체 억제제(SGLT2i)는 최근 몇 년간 발견된 새로운 혈당강하제입니다. 그들은 신장 세뇨관에서 포도당 재흡수를 억제하고 요로 포도당 배설을 증가시킴으로써 혈당 강하제 역할을 합니다. 더 많은 임상 연구에서 SGLT2는 혈당 강하 효과뿐 아니라 DKD의 진행을 지연시키고 심부전의 예후를 개선하는 효과가 있으며 심신장기 보호에 대한 클래스 IA 증거와 함께 국제 권위 있는 지침에서 권장되는 것으로 나타났습니다.

포도당은 세포막을 자유롭게 통과할 수 없으며 세포막의 포도당 수송 단백질에 의존해야 합니다. 나트륨 의존성 포도당 공동수송체(SGLT)는 포도당 흡수와 배설을 조절하는 중요한 수송 단백질 계열입니다. SGLT1과 SGLT2는 이 계열 중 가장 잘 연구된 구성원이며 둘 다 주요 포도당 수송 단백질입니다. SGLT1은 소장, 심장, 신장 등 다양한 조직에서 발현됩니다. SGLT2는 주로 신장 근위세뇨관의 S1분절에서 발현됩니다.

신세뇨관에서는 포도당의 95%가 SGLT2를 통해 재흡수되고, 포도당의 5%가 SGLT1을 통해 재흡수됩니다. SGLT2를 억제하면 SGLT1을 통해 재흡수되는 포도당이 50%까지 크게 증가하므로 SGLT2 억제제의 혈당강하 효과가 약해질 수 있다. SGLT1 및 SGLT2 억제제의 이중 효과는 SGLT2 선택적 억제제의 효과를 지속적으로 유지하는 것을 포함하여 치료에 더 많은 잠재적 이점을 가져올 수 있습니다. 장 세포가 내인성 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 및 YY 펩티드(PYY)를 분비하도록 유도하는 단계; 비뇨생식기 감염 및 변비와 같은 SGLT2 억제의 부작용을 감소시킵니다. 위장관에 의한 포도당 흡수를 차단하거나 지연시킵니다.

소타글리플로진은 부분적인 SGLT1 억제 활성을 갖는 SGLT2i입니다. 이는 비만을 동반한 T1DM의 보조 치료용으로 2019년 유럽의약청(EMA)의 승인을 받았습니다. 최근 소타글리플로진의 심부전 예방 연구는 심부전 예후 개선 효과가 우수해 중간단계로 종료됐다. 그리고 DKD 환자의 단백뇨를 감소시키는 좋은 효과가 있습니다. 이는 SGLT1/2 이중채널 차단제가 더 나은 혈당 강하 및 장기 보호 효과를 가질 수 있음을 시사합니다.

YG1699는 c-아릴글루코사이드 유도체에 속하는 경구용 SGLT1 및 SGLT2 이중채널 차단제이다. SGLT-1을 억제하여 위장관에서 혈액으로 포도당의 흡수를 감소시킬 수 있으며, 동시에 SGLT-2를 억제하여 신장의 근위세뇨관에서 포도당의 재흡수를 억제하여 포도당의 배설을 증가시킬 수 있습니다. 신장에서 효과적으로 혈당 수치를 감소시킵니다. YG1699는 SGLT1 억제 활성을 증가시켜 SGLT2i로 인한 DKA 위험을 감소시킵니다. 또한, YG1699는 pH 비의존적 용해도를 나타내며, 위장관에서도 충분한 용해도를 가지며, 전임상 모델에서 경구 생체이용률이 높고, 약물상호작용 가능성이 낮다. 현재 YG1699를 포함해 3개의 SGLT1/2 이중 억제제가 임상 연구 단계에 있다.

YG1699는 미국에서 건강한 피험자를 대상으로 한 1상 연구(YG1699-01), 제1형 당뇨병을 대상으로 한 2상 연구(YG1699-201), 가교 연구(YG1699-102) 등 3건의 임상시험을 완료했다. 중국의 건강한 주제에 대해. 이러한 임상 연구를 통해 YG1699는 우수한 인간 PK 특성과 우수한 안전성 및 내성을 가지고 있음이 확인되었습니다. 2상 T1DM 연구에서는 DAPA와 직접 비교한 ​​결과 식후 혈당 감소에 더 좋은 효과를 보였다. 이러한 모든 임상 시험은 eGFR>30ml/min/1.73M2인 환자를 대상으로 이루어졌습니다.

그러나 약 1,200만명의 당뇨병 환자가 신부전증을 앓고 있으며, 신부전증 환자에 대한 YG1699의 약동학 및 약력학 데이터는 아직 없다.

주요 포함 기준은 다음과 같습니다.

1. 사전 동의를 제공하는 능력
2. 스크리닝 당시 18~70세의 남성 또는 여성 환자
3. 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자를 포함하여 당뇨병성 신장병증의 진단 기준을 충족합니다.
4. 공복 혈당 <11.1mmol/L, 기본 항당뇨병 약물 투여 시 안정적
5. 지난 달 SGLT2i 사용 기록이 없습니다.
6. 혈액투석 환자는 주 3회(HD 또는 HDF 치료에 한함), 3개월 이상 유지 혈액투석을 받아야 하며, spKt/V>1.2이어야 합니다. 6개월 이내
7. 환자는 고지된 동의서에 서명하기 전 지난 1개월 동안 혈당에 영향을 미치는 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제(사이클로스포린, 타크로리무스) 등을 사용하지 않았습니다.
8. 기본 당뇨병 관리 약물 요법은 지난 2주 동안 안정적이었습니다.

주요 제외 기준은 다음과 같습니다.

1. 저혈당증이 한 달에 2회 이상 발생함
2. 케톤산증의 역사
3. 스위람과 디곡신으로 치료를 받고 있는 환자
4. 급성 신장 손상 환자(1주 이내에 혈청 크레아티닌 ≥ 50% 증가) 5. 간 기능 이상(ALT > 정상 상한치의 3배)

6. 헤모글로빈 <80g/L 또는 >150g/L 7. 최근 증후성 저혈압 환자의 혈압이 90/60 mmHg 미만이다 8. 지난 9개월간 급성심근경색 뇌졸중 감염자가 발생했다. 전신 활성 감염 또는 치료되지 않은 종양이 있음 10. HD 환자의 투석 요법에는 HP 치료가 포함되었습니다 11. 기타 중재적 임상 연구에 참여 12. 임신 또는 수유 중인 여성 13. 연구자가 연구 참여에 적합하지 않다고 생각하는 기타 상황