PK i PD YG1699 u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i cukrzycą

Tło

Cukrzycowa choroba nerek (DKD), jako jedno z najczęstszych i najpoważniejszych powikłań cukrzycy, stała się główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) na całym świecie. Krajowe badanie epidemiologiczne pokazuje, że częstość występowania DKD wśród pacjentów społeczności wynosiła 30–50% w latach 2009–2012 i stanowiła około 40% wśród pacjentów hospitalizowanych w Chinach. Obecnie leczenie DKD polega na kompleksowej kontroli poziomu glukozy we krwi, ciśnienia krwi i lipidów we krwi. Niemniej jednak u około jednej trzeciej pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM) i prawie połowy pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) nastąpi progresja do schyłkowej niewydolności nerek. U pacjentów z DKD ryzyko powikłań i śmiertelność jest wyższe. Badania wykazały, że śmiertelność chorych na cukrzycę powikłaną DKD jest od 3 do 12 razy większa niż u chorych na cukrzycę prostą. Chociaż poziom glukozy we krwi jest aktywnie kontrolowany, a w leczeniu cukrzycy do kontrolowania nadciśnienia stosuje się inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACEI) lub blokery receptora angiotensyny II (ARB), postęp DKD jest w dalszym ciągu nieunikniony. Nadal istnieje znacznie więcej potrzeb klinicznych. Inhibitory kotransportera sodu i glukozy (SGLT2i) to nowe leki hipoglikemizujące odkryte w ostatnich latach. Spełniają swoją rolę hipoglikemiczną poprzez hamowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w kanalikach nerkowych i zwiększenie wydalania glukozy z moczem. Więcej badań klinicznych wykazało, że SGLT2 nie tylko działa hipoglikemicznie, ale także opóźnia postęp DKD i poprawia rokowanie w niewydolności serca, i jest zalecany przez międzynarodowe autorytatywne wytyczne z dowodem klasy IA w zakresie ochrony narządu sercowo-nerkowego.

Glukoza nie może swobodnie przechodzić przez błonę komórkową i musi opierać się na białkach transportujących glukozę na błonie komórkowej. Kotransportery glukozy zależne od sodu (SGLT) stanowią ważną rodzinę białek transportowych, które regulują wchłanianie i wydalanie glukozy. SGLT1 i SGLT2 są najlepiej zbadanymi członkami tej rodziny i obydwa są głównymi białkami transportującymi glukozę. SGLT1 ulega ekspresji w różnych tkankach, takich jak jelito cienkie, serce i nerki. SGLT2 ulega ekspresji głównie w odcinku S1 bliższego kanalika krętego nerki.

W kanalikach nerkowych 95% glukozy jest wchłaniane ponownie przez SGLT2, a 5% glukozy jest wchłaniane ponownie przez SGLT1. Kiedy SGLT2 jest hamowany, glukoza ponownie wchłonięta przez SGLT1 znacznie wzrasta do 50%, więc hipoglikemiczne działanie inhibitorów SGLT2 może zostać osłabione. Podwójne działanie inhibitorów SGLT1 i SGLT2 może przynieść więcej potencjalnych korzyści w leczeniu, w tym dalsze utrzymanie skuteczności selektywnych inhibitorów SGLT2; indukowanie komórek jelitowych do wydzielania endogennego peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) i peptydu YY (PYY); zmniejszenie działań niepożądanych hamowania SGLT2, takich jak infekcje dróg moczowo-płciowych i zaparcia; blokowanie lub opóźnianie wchłaniania glukozy w przewodzie pokarmowym.

Sotagliflozyna jest SGLT2i o częściowym działaniu hamującym SGLT1. Został zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) w 2019 roku do stosowania w leczeniu uzupełniającym cukrzycy typu 1 powikłanej otyłością. Niedawno badanie dotyczące ochrony niewydolności serca sotagliflozyny zakończono w środkowym etapie ze względu na doskonały efekt poprawy wyników leczenia niewydolności serca. Ma także dobry wpływ na zmniejszenie białkomoczu u pacjentów z DKD. Sugeruje to, że dwukanałowe blokery SGLT1/2 mogą mieć lepsze działanie hipoglikemizujące i chroniące narządy.

YG1699 to doustny dwukanałowy bloker SGLT1 i SGLT2, należący do pochodnych c-aryloglukozydu. Może zmniejszać wchłanianie glukozy do krwi w przewodzie pokarmowym poprzez hamowanie SGLT-1, a jednocześnie hamować wchłanianie zwrotne glukozy w proksymalnym kanaliku krętym nerki poprzez hamowanie SGLT-2, zwiększając w ten sposób wydalanie glukozy z nerek i skutecznie obniża poziom glukozy we krwi. YG1699 zmniejsza ryzyko DKA wywołanej przez SGLT2i poprzez zwiększenie aktywności hamującej SGLT1. Ponadto YG1699 wykazuje rozpuszczalność niezależną od pH, ma wystarczającą rozpuszczalność w przewodzie pokarmowym, ma wysoką biodostępność po podaniu doustnym w modelach przedklinicznych i ma niskie prawdopodobieństwo interakcji lekowych. Obecnie, łącznie z YG1699, trzy podwójne inhibitory SGLT1/2 znajdują się na etapie badań klinicznych.

YG1699 ukończył trzy badania kliniczne, zwane badaniem fazy I (YG1699-01) z udziałem zdrowych osób w Stanach Zjednoczonych oraz badaniem fazy II (YG1699-201) dotyczącym cukrzycy typu 1, a także badaniem pomostowym (YG1699-102). u zdrowych osób w Chinach. Te badania kliniczne potwierdziły, że YG1699 ma dobre właściwości PK u ludzi oraz dobre bezpieczeństwo i tolerancję. W badaniu II fazy T1DM, porównywanym bezpośrednio z DAPA, wykazuje lepszy wpływ na zmniejszenie poposiłkowego poziomu glukozy we krwi. Wszystkie te badania kliniczne przeprowadzono z udziałem pacjentów z eGFR>30 ml/min/1,73M2.

Jednakże około 12 milionów pacjentów z cukrzycą ma niewydolność nerek i nadal nie ma danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dotyczących YG1699 u pacjentów z niewydolnością nerek.

Kluczowe kryteria włączenia obejmują:

1. Możliwość wyrażenia świadomej zgody
2. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 70 lat w momencie badania przesiewowego
3. Spełniają kryteria diagnostyczne nefropatii cukrzycowej, w tym u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2;
4. Poziom glukozy we krwi na czczo <11,1 mmol/l, stabilny podczas stosowania wyjściowych leków przeciwcukrzycowych
5. Brak historii używania SGLT2i w ciągu ostatniego miesiąca
6. Pacjenci hemodializowani muszą mieć hemodializę podtrzymującą przez ponad 3 miesiące, z 3 sesjami tygodniowo (ograniczonymi do leczenia HD lub HDF) i spKt/V>1,2 w ciągu 6 miesięcy
7. Pacjent nie przyjmował w ciągu ostatniego miesiąca przed podpisaniem formularza świadomej zgody glikokortykosteroidów, inhibitorów kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) itp. wpływających na poziom cukru we krwi
8. Wyjściowy schemat leczenia cukrzycy był stabilny w ciągu ostatnich 2 tygodni.

Kluczowe kryteria wykluczenia obejmują:

1. Hipoglikemia występuje więcej niż 2 razy w ciągu jednego miesiąca
2. Historia kwasicy ketonowej
3. Pacjenci leczeni swaramem i digoksyną
4. Pacjenci z ostrym uszkodzeniem nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o ≥ 50% w ciągu 1 tygodnia) 5. Nieprawidłowa czynność wątroby (ALT > 3-krotność górnej granicy normy)

6. Hemoglobina <80g/L lub >150g/L 7. Ciśnienie krwi u pacjentów, u których niedawno wystąpiło objawowe niedociśnienie, jest niższe niż 90/60 mmHg 8. W ciągu ostatniego miesiąca wystąpił ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu 9. Występuje ogólnoustrojowa aktywna infekcja lub nie wyleczony guz 10. Schemat dializ u pacjentów z HD obejmował leczenie HP 11. Uczestnictwo w innych interwencyjnych badaniach klinicznych 12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią 13. Inne sytuacje, które według badacza nie nadają się do przyłączenia się do badania