PK y PD de YG1699 en pacientes con ERC y diabetes

Fondo

La enfermedad renal diabética (ERC), como una de las complicaciones más comunes y graves de la diabetes, se ha convertido en la principal causa de enfermedad renal terminal (ESRD) en todo el mundo. Una encuesta epidemiológica nacional muestra que la prevalencia de ND en pacientes comunitarios fue del 30% al 50% entre 2009 y 2012, y representó alrededor del 40% en pacientes hospitalizados en China. En la actualidad, el tratamiento de la DKD es el manejo integral de la glucemia, la presión arterial y los lípidos en sangre. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y casi la mitad de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) progresarán a ESRD. Los pacientes con DKD tienen mayores tasas de complicaciones y mortalidad. Los estudios han demostrado que la tasa de mortalidad de los pacientes con diabetes complicada con DKD es de 3 a 12 veces mayor que la de los pacientes con diabetes simple. Aunque la glucosa en sangre se controla activamente y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) se utilizan para controlar la hipertensión en el tratamiento de la diabetes, la progresión de la DKD sigue siendo inevitable. Todavía existen muchas más necesidades clínicas. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (iSGLT2) son nuevos fármacos hipoglucemiantes descubiertos en los últimos años. Desempeñan sus funciones hipoglucemiantes al inhibir la reabsorción de glucosa en los túbulos renales y aumentar la excreción urinaria de glucosa. Más estudios clínicos han encontrado que los SGLT2 no solo tienen un efecto hipoglucemiante, sino que también tienen el efecto de retrasar la progresión de la DKD y mejorar el pronóstico de la insuficiencia cardíaca, y están recomendados por directrices internacionales autorizadas con evidencia de clase IA para la protección de los órganos cardiorrenal.

La glucosa no puede pasar libremente a través de la membrana celular y debe depender de proteínas transportadoras de glucosa en la membrana celular. Los cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) son una familia importante de proteínas transportadoras que regulan la absorción y excreción de glucosa. SGLT1 y SGLT2 son los miembros mejor estudiados de esta familia y ambos son proteínas transportadoras de glucosa importantes. SGLT1 se expresa en varios tejidos como el intestino delgado, el corazón y el riñón. SGLT2 se expresa principalmente en el segmento S1 del túbulo contorneado proximal del riñón.

En los túbulos renales, el 95% de la glucosa se reabsorbe a través de SGLT2 y el 5% de la glucosa se reabsorbe a través de SGLT1. Cuando se inhibe SGLT2, la glucosa reabsorbida a través de SGLT1 aumenta significativamente hasta un 50%, por lo que el efecto hipoglucemiante de los inhibidores de SGLT2 puede verse debilitado. Los efectos duales de los inhibidores de SGLT1 y SGLT2 pueden aportar más beneficios potenciales para el tratamiento, incluido el mantenimiento continuo de la eficacia de los inhibidores selectivos de SGLT2; inducir a las células intestinales a secretar péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y péptido YY (PYY) endógenos; reducir las reacciones adversas de la inhibición de SGLT2, como infecciones del tracto genitourinario y estreñimiento; bloquear o retrasar la absorción de glucosa por el tracto gastrointestinal.

La sotagliflozina es un iSGLT2 con actividad inhibidora parcial de SGLT1. Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2019 para el tratamiento adyuvante de la DM1 complicada con obesidad. Recientemente, el estudio de protección contra la insuficiencia cardíaca con sotagliflozina finalizó en la etapa intermedia debido al excelente efecto de mejorar el resultado de la insuficiencia cardíaca. Y tiene un buen efecto para reducir la proteinuria en pacientes con DKD. Esto sugiere que los bloqueadores de doble canal SGLT1/2 pueden tener mejores efectos hipoglucemiantes y de protección de órganos.

YG1699 es un bloqueador oral de doble canal SGLT1 y SGLT2, que pertenece a los derivados de c-aril glucósido. Puede reducir la absorción de glucosa en la sangre en el tracto gastrointestinal al inhibir el SGLT-1 y, al mismo tiempo, inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal del riñón al inhibir el SGLT-2, aumentando así la excreción de glucosa. del riñón y reduciendo eficazmente los niveles de glucosa en sangre. YG1699 reduce el riesgo de CAD causada por SGLT2i al aumentar la actividad inhibidora de SGLT1. Además, YG1699 muestra una solubilidad no dependiente del pH, tiene suficiente solubilidad en el tracto gastrointestinal, tiene una alta biodisponibilidad oral en modelos preclínicos y tiene una baja posibilidad de interacciones farmacológicas. En la actualidad, incluido YG1699, hay tres inhibidores duales SGLT1/2 que se encuentran en etapa de investigación clínica.

YG1699 ha completado tres ensayos clínicos, denominado estudio de fase I (YG1699-01) en sujetos sanos en Estados Unidos y estudio de fase II (YG1699-201) sobre diabetes tipo 1, así como el estudio puente (YG1699-102). sobre sujetos sanos en China. Estos estudios clínicos han confirmado que YG1699 tiene buenas características farmacocinéticas en humanos y buena seguridad y tolerancia. En el estudio de fase II T1DM, en comparación directa con DAPA, muestra un mejor efecto en la reducción de la glucosa en sangre posprandial. Todos estos ensayos clínicos se realizan en pacientes con eGFR>30 ml/min/1,73M2.

Sin embargo, alrededor de 12 millones de pacientes diabéticos tienen insuficiencia renal y todavía no existen datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de YG1699 en pacientes con insuficiencia renal.

Los criterios de inclusión clave incluyen:

1. Capacidad para dar consentimiento informado
2. Pacientes masculinos o femeninos, con edades entre 18 y 70 años en el momento del cribado.
3. Cumplir con los criterios de diagnóstico de nefropatía diabética, incluidos pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2;
4. Glicemia en ayunas <11,1 mmol/L, estable con medicación antidiabética inicial
5. Sin antecedentes de uso de SGLT2i en el último mes
6. Los pacientes en hemodiálisis deben tener hemodiálisis de mantenimiento durante más de 3 meses, con 3 sesiones por semana (limitadas a tratamiento HD o HDF), y spKt/V>1,2. dentro de 6 meses
7. El paciente no ha utilizado glucocorticoides, inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), etc. que afecten el azúcar en sangre durante el último mes antes de firmar el consentimiento informado.
8. El régimen inicial de medicación para el control de la diabetes se ha mantenido estable en las últimas 2 semanas.

Los criterios de exclusión clave incluyen:

1. La hipoglucemia ocurre más de 2 veces en un mes.
2. Historia de cetoacidosis
3. Pacientes que están en tratamiento con swiram y digoxina.
4. Pacientes con lesión renal aguda (la creatinina sérica aumentó ≥ 50% en 1 semana) 5. Función hepática anormal (ALT >3 veces el límite superior del valor normal)

6. Hemoglobina <80 g/L o >150 g/L 7. La presión arterial de pacientes con hipotensión sintomática reciente es inferior a 90/60 mmHg 8. Hay una infección por accidente cerebrovascular por infarto agudo de miocardio en el último mes 9. Hay infección sistémica activa o tumor no curado 10. El régimen de diálisis de los pacientes en HD incluyó el tratamiento HP 11. Participar en otros estudios clínicos intervencionistas 12. Mujeres embarazadas o lactantes 13. Otras situaciones que el investigador considera no adecuadas para incorporarse al estudio