ФК и ПД YG1699 у пациентов с ХБП и диабетом

Фон

Диабетическая болезнь почек (ДБП), как одно из наиболее частых и серьезных осложнений диабета, стала ведущей причиной терминальной стадии болезни почек (ТПН) во всем мире. Национальное эпидемиологическое исследование показывает, что распространенность ДБП среди пациентов в местных сообществах составляла 30–50% в период с 2009 по 2012 год и составляла около 40% среди госпитализированных пациентов в Китае. В настоящее время лечение ДБП заключается в комплексном контроле уровня глюкозы в крови, артериального давления и липидов крови. Тем не менее, около трети пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и почти половина пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) прогрессируют до ТПН. Пациенты с ДБП имеют более высокий уровень осложнений и смертности. Исследования показали, что смертность больных сахарным диабетом, осложненным ДБП, в 3–12 раз выше, чем у больных простым сахарным диабетом. Хотя уровень глюкозы в крови активно контролируется и для контроля гипертонии при лечении диабета используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), прогрессирование ДБП по-прежнему неизбежно. Гораздо больше клинических потребностей все еще существуют. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2i) — новые гипогликемические препараты, открытые в последние годы. Они играют свою гипогликемическую роль, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и увеличивая экскрецию глюкозы с мочой. Дополнительные клинические исследования показали, что SGLT2 не только оказывают гипогликемический эффект, но также замедляют прогрессирование ДБП и улучшают прогноз сердечной недостаточности и рекомендуются международными авторитетными руководствами с доказательствами класса IA ​​для защиты сердечно-почечных органов.

Глюкоза не может свободно проходить через клеточную мембрану и должна полагаться на белки-переносчики глюкозы на клеточной мембране. Натрий-зависимые котранспортеры глюкозы (SGLT) представляют собой важное семейство белков-переносчиков, которые регулируют всасывание и выведение глюкозы. SGLT1 и SGLT2 являются наиболее хорошо изученными членами этого семейства и являются основными белками-переносчиками глюкозы. SGLT1 экспрессируется в различных тканях, таких как тонкий кишечник, сердце и почки. SGLT2 преимущественно экспрессируется в сегменте S1 проксимального извитого канальца почки.

В почечных канальцах 95% глюкозы реабсорбируется через SGLT2, а 5% глюкозы реабсорбируется через SGLT1. При ингибировании SGLT2 уровень реабсорбции глюкозы через SGLT1 значительно увеличивается до 50%, поэтому гипогликемический эффект ингибиторов SGLT2 может быть ослаблен. Двойное действие ингибиторов SGLT1 и SGLT2 может принести больше потенциальных преимуществ для лечения, включая сохранение эффективности селективных ингибиторов SGLT2; индуцирование кишечными клетками секреции эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и пептида YY (PYY); уменьшение побочных реакций ингибирования SGLT2, таких как инфекции мочеполовых путей и запоры; блокирование или задержка всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте.

Сотаглифлозин представляет собой SGLT2i с частичной ингибирующей активностью SGLT1. Он был одобрен Европейским медицинским агентством (EMA) в 2019 году для адъювантного лечения СД1, осложненного ожирением. Недавно исследование защиты сотаглифлозина от сердечной недостаточности было прекращено на средней стадии из-за превосходного эффекта улучшения исхода сердечной недостаточности. И он имеет хороший эффект снижения протеинурии у пациентов с ДБП. Это предполагает, что двухканальные блокаторы SGLT1/2 могут иметь лучший гипогликемический и органозащитный эффект.

YG1699 представляет собой пероральный двухканальный блокатор SGLT1 и SGLT2, принадлежащий к производным c-арилглюкозида. Он может снижать всасывание глюкозы в кровь в желудочно-кишечном тракте, ингибируя SGLT-1, и в то же время ингибировать реабсорбцию глюкозы в проксимальных извитых канальцах почек, ингибируя SGLT-2, тем самым увеличивая выведение глюкозы. из почек и эффективно снижают уровень глюкозы в крови. YG1699 снижает риск ДКА, вызванного SGLT2i, за счет увеличения ингибирующей активности SGLT1. Кроме того, YG1699 демонстрирует независимую от pH растворимость, обладает достаточной растворимостью в желудочно-кишечном тракте, имеет высокую пероральную биодоступность в доклинических моделях и имеет низкую вероятность лекарственного взаимодействия. В настоящее время три двойных ингибитора SGLT1/2, включая YG1699, находятся на стадии клинических исследований.

YG1699 завершил три клинических испытания: исследование фазы I (YG1699-01) на здоровых добровольцах в США и исследование фазы II (YG1699-201) по диабету 1 типа, а также промежуточное исследование (YG1699-102). на здоровых субъектах в Китае. Эти клинические исследования подтвердили, что YG1699 имеет хорошие фармакокинетические характеристики человека, а также хорошую безопасность и переносимость. В исследовании фазы II СД1, сравниваемом с DAPA, он показал лучший эффект на снижение постпрандиального уровня глюкозы в крови. Все эти клинические исследования проводятся у пациентов с рСКФ >30 мл/мин/1,73М2.

Однако около 12 миллионов пациентов с диабетом страдают почечной недостаточностью, и до сих пор нет фармакокинетических и фармакодинамических данных по YG1699 у пациентов с почечной недостаточностью.

Ключевые критерии включения включают в себя:

1. Возможность дать информированное согласие
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 70 лет на момент скрининга
3. Соответствовать диагностическим критериям диабетической нефропатии, включая пациентов с диабетом 1 или 2 типа;
4. Уровень глюкозы в крови натощак <11,1 ммоль/л, стабильный на фоне приема антидиабетических препаратов.
5. За последний месяц не было истории использования SGLT2i.
6. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны проходить поддерживающий гемодиализ в течение более 3 месяцев с частотой 3 сеанса в неделю (ограничено лечением ГД или ГДФ) и spKt/V>1,2. в течение 6 месяцев
7. Пациент не принимал глюкокортикоиды, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и др., влияющие на уровень сахара в крови, в течение последнего месяца до подписания формы информированного согласия.
8. Базовый режим лечения диабета оставался стабильным в течение последних 2 недель.

Ключевые критерии исключения включают в себя:

1. Гипогликемия возникает более 2 раз в месяц.
2. История кетоацидоза
3. Пациенты, получающие лечение свирамом и дигоксином
4. Пациенты с острым повреждением почек (креатинин сыворотки повышается на ≥ 50% в течение 1 недели) 5. Нарушение функции печени (АЛТ >3 раз превышает верхнюю границу нормы)

6. Гемоглобин <80 г/л или >150 г/л. 7. Артериальное давление у пациентов с недавней симптоматической гипотензией ниже 90/60 мм рт. ст. 8. В течение 9 месяцев перенесен острый инфаркт миокарда инсультная инфекция. Имеется системная активная инфекция или неизлеченная опухоль 10. Режим диализа пациентов с ГБ включал лечение HP 11. Участие в других интервенционных клинических исследованиях 12. Беременные или кормящие женщины 13. Другие ситуации, которые, по мнению исследователя, не подходят для присоединения к исследованию.