YG1699:n PK ja PD CKD-potilailla, joilla on diabetes

Tausta

Diabeettisesta munuaissairaudesta (DKD), joka on yksi diabeteksen yleisimmistä ja vakavimmista komplikaatioista, on tullut johtava loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) syy maailmanlaajuisesti. Kotimainen epidemiologinen tutkimus osoittaa, että DKD:n esiintyvyys yhteisöpotilailla oli 30–50 prosenttia vuosina 2009–2012 ja noin 40 prosenttia sairaalahoidossa olevista Kiinassa. Tällä hetkellä DKD:n hoito on verensokerin, verenpaineen ja veren lipidien kokonaisvaltaista hallintaa. Siitä huolimatta noin kolmasosa tyypin 1 diabetes mellitusta (T1DM) sairastavista potilaista ja lähes puolet tyypin 2 diabetes mellitusta (T2DM) sairastavista potilaista etenee ESRD:hen. DKD-potilailla on korkeampi komplikaatioiden määrä ja kuolleisuus. Tutkimukset ovat osoittaneet, että DKD:n komplisoituneen diabeteksen kuolleisuus on 3–12 kertaa korkeampi kuin potilaiden, joilla on yksinkertainen diabetes. Vaikka verensokeria kontrolloidaan aktiivisesti ja angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjiä (ACEI) tai angiotensiini II -reseptorin salpaajia (ARB) käytetään verenpaineen hallintaan diabeteksen hoidossa, DKD:n eteneminen on silti väistämätöntä. Kliinisiä tarpeita on edelleen paljon enemmän. Natriumglukoosin yhteiskuljettajan estäjät (SGLT2i) ovat uusia hypoglykeemisiä lääkkeitä, jotka on löydetty viime vuosina. Niillä on hypoglykeeminen rooli estämällä glukoosin uudelleenabsorptiota munuaistiehyissä ja lisäämällä glukoosin erittymistä virtsaan. Useimmissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että SGLT2:lla ei ole vain hypoglykeemistä vaikutusta, vaan se myös viivästyttää DKD:n etenemistä ja parantaa sydämen vajaatoiminnan ennustetta, ja sitä suositellaan kansainvälisissä arvovaltaisissa ohjeissa, joissa on luokan IA näyttöä sydän- ja munuaiselinten suojaamiseksi.

Glukoosi ei voi kulkea vapaasti solukalvon läpi, ja sen on turvauduttava solukalvolla oleviin glukoosin kuljettajaproteiineihin. Natriumista riippuvaiset glukoosin kotransportterit (SGLT:t) ovat tärkeä perhe kuljettajaproteiineja, jotka säätelevät glukoosin imeytymistä ja erittymistä. SGLT1 ja SGLT2 ovat tämän perheen parhaiten tutkittuja jäseniä ja ne ovat molemmat tärkeimpiä glukoosin kuljettajaproteiineja. SGLT1 ilmentyy erilaisissa kudoksissa, kuten ohutsuolessa, sydämessä ja munuaisissa. SGLT2 ilmentyy pääasiassa munuaisen proksimaalisen kierteisen tubuluksen segmentissä S1.

Munuaistiehyissä 95 % glukoosista imeytyy takaisin SGLT2:n kautta ja 5 % glukoosista SGLT1:n kautta. Kun SGLT2:ta estetään, SGLT1:n kautta reabsorboitunut glukoosi nousee merkittävästi 50 %:iin, joten SGLT2-estäjien hypoglykeeminen vaikutus voi heikentyä. SGLT1- ja SGLT2-estäjien kaksinkertaiset vaikutukset voivat tuoda enemmän mahdollisia hyötyjä hoidolle, mukaan lukien SGLT2-selektiivisten estäjien tehokkuuden säilyttämisen jatkaminen; indusoidaan suolistosolut erittämään endogeenistä glukagonin kaltaista peptidiä-1:tä (GLP-1) ja YY-peptidiä (PYY); vähentää SGLT2:n estämisen haittavaikutuksia, kuten virtsatieinfektioita ja ummetusta; estävät tai hidastavat glukoosin imeytymistä maha-suolikanavasta.

Sotagliflotsiini on SGLT2i, jolla on osittainen SGLT1:tä estävä vaikutus. Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi sen vuonna 2019 liikalihavuuden aiheuttaman T1DM:n adjuvanttihoitoon. Äskettäin sotagliflotsiinin sydämen vajaatoiminnan suojatutkimus lopetettiin keskivaiheessa, koska sillä oli erinomainen sydämen vajaatoiminnan lopputulosta parantava vaikutus. Ja sillä on hyvä vaikutus proteinurian vähentämiseen DKD-potilailla. Tämä viittaa siihen, että kaksikanavaisilla SGLT1/2-salpaajilla voi olla paremmat hypoglykeemiset ja elinten suojaavat vaikutukset.

YG1699 on oraalinen kaksikanavainen SGLT1- ja SGLT2-salpaaja, joka kuuluu c-aryyliglukosidijohdannaisiin. Se voi vähentää glukoosin imeytymistä vereen maha-suolikanavassa estämällä SGLT-1:tä ja samalla estää glukoosin reabsorptiota munuaisen proksimaalisessa kierteisessä tubuluksessa estämällä SGLT-2:ta, mikä lisää glukoosin erittymistä. munuaisista ja vähentää tehokkaasti veren glukoosipitoisuutta. YG1699 vähentää SGLT2i:n aiheuttaman DKA:n riskiä lisäämällä SGLT1:tä estävää aktiivisuutta. Lisäksi YG1699:llä on ei-pH-riippuvainen liukoisuus, sillä on riittävä liukoisuus maha-suolikanavassa, sillä on korkea oraalinen hyötyosuus prekliinisissä malleissa ja sillä on alhainen lääkevuorovaikutusten mahdollisuus. Tällä hetkellä, mukaan lukien YG1699, on kolme SGLT1/2-kaksoisestäjää, jotka ovat kliinisen tutkimuksen vaiheessa.

YG1699 on saanut päätökseen kolme kliinistä tutkimusta, nimeltään faasin I tutkimus (YG1699-01) terveillä koehenkilöillä Yhdysvalloissa ja vaiheen II tutkimus (YG1699-201) tyypin 1 diabeteksella sekä siltatutkimus (YG1699-102). terveistä aiheista Kiinassa. Nämä kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet, että YG1699:llä on hyvät ihmisen PK-ominaisuudet ja hyvä turvallisuus ja sietokyky. Vaiheen II T1DM-tutkimuksessa, jossa verrattiin päätä vastaan ​​DAPA:han, se osoitti paremman vaikutuksen aterian jälkeisen verensokerin vähentämiseen. Kaikki nämä kliiniset tutkimukset on tehty potilailla, joiden eGFR > 30 ml/min/1,73 M2.

Noin 12 miljoonalla diabeetikolla on kuitenkin munuaisten vajaatoimintaa, eikä YG1699:stä ole vieläkään farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tietoja munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista.

Tärkeimmät osallistumiskriteerit ovat:

1. Kyky antaa tietoinen suostumus
2. Mies- tai naispotilaat, 18–70-vuotiaat seulonnassa
3. Täytä diabeettisen nefropatian diagnostiset kriteerit, mukaan lukien tyypin 1 tai tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat;
4. Paastoverensokeri < 11,1 mmol/L, vakaa perusdiabeettilääkityksen kanssa
5. Ei historiaa SGLT2i:n käytöstä viimeisen kuukauden aikana
6. Hemodialyysipotilailla on oltava ylläpito hemodialyysissä yli 3 kuukautta, 3 hoitokertaa viikossa (rajoitettu HD- tai HDF-hoitoon) ja spKt/V>1,2 6 kuukauden sisällä
7. Potilas ei ole käyttänyt glukokortikoideja, kalsineuriinin estäjiä (siklosporiini, takrolimuusi) tms., jotka vaikuttavat verensokeriin viimeisen kuukauden aikana ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista
8. Perustason diabeteksen hoidon lääkitysohjelma on ollut vakaa viimeisen 2 viikon aikana.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit ovat:

1. Hypoglykemiaa esiintyy yli 2 kertaa kuukaudessa
2. Ketoasidoosin historia
3. Potilaat, joita hoidetaan swiramilla ja digoksiinilla
4. Potilaat, joilla on akuutti munuaisvaurio (seerumin kreatiniini kohonnut ≥ 50 % 1 viikossa) 5. Epänormaali maksan toiminta (ALAT > 3 kertaa normaaliarvon yläraja)

6. Hemoglobiini <80g/l tai >150g/L 7. Äskettäin oireenmukaista hypotensiota sairastavien potilaiden verenpaine on alle 90/60 mmHg 8. Viimeisen kuukauden aikana on ollut akuutti sydäninfarktin aivohalvausinfektio 9. On olemassa systeeminen aktiivinen infektio tai parantumaton kasvain 10. HD-potilaiden dialyysihoitoon sisältyi HP-hoito 11. Muihin kliinisiin interventiotutkimuksiin osallistuminen 12. Raskaana olevat tai imettävät naiset 13. Muut tilanteet, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu tutkimukseen osallistumiseen