PK e PD di YG1699 in pazienti affetti da insufficienza renale cronica con diabete

Sfondo

La malattia renale diabetica (DKD), una delle complicanze più comuni e gravi del diabete, è diventata la principale causa di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in tutto il mondo. Un’indagine epidemiologica nazionale mostra che la prevalenza della DKD nei pazienti comunitari è stata del 30%-50% dal 2009 al 2012 e rappresentava circa il 40% nei pazienti ospedalizzati in Cina. Attualmente, il trattamento della DKD consiste nella gestione completa della glicemia, della pressione sanguigna e dei lipidi nel sangue. Tuttavia, circa un terzo dei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) e quasi la metà dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) progrediranno verso l’ESRD. I pazienti con DKD hanno tassi di complicanze e mortalità più elevati. Gli studi hanno dimostrato che il tasso di mortalità dei pazienti con diabete complicato da DKD è da 3 a 12 volte superiore a quello dei pazienti con diabete semplice. Sebbene la glicemia sia attivamente controllata e gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) o i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (ARB) siano utilizzati per controllare l’ipertensione nel trattamento del diabete, la progressione della DKD è ancora inevitabile. Sono ancora presenti molte più esigenze cliniche. Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio (SGLT2i) sono nuovi farmaci ipoglicemizzanti scoperti negli ultimi anni. Svolgono il loro ruolo ipoglicemizzante inibendo il riassorbimento del glucosio nei tubuli renali e aumentando l'escrezione urinaria di glucosio. Ulteriori studi clinici hanno scoperto che l’SGLT2 non solo ha un effetto ipoglicemizzante, ma ha anche l’effetto di ritardare la progressione della DKD e migliorare la prognosi dell’insufficienza cardiaca, ed è raccomandato da autorevoli linee guida internazionali con evidenza di classe IA per la protezione dell’organo cardiorenale.

Il glucosio non può passare liberamente attraverso la membrana cellulare e deve fare affidamento sulle proteine ​​trasportatrici del glucosio sulla membrana cellulare. I cotrasportatori del glucosio sodio-dipendenti (SGLT) sono un'importante famiglia di proteine ​​trasportatrici che regolano l'assorbimento e l'escrezione del glucosio. SGLT1 e SGLT2 sono i membri più studiati di questa famiglia e sono entrambe le principali proteine ​​trasportatrici del glucosio. SGLT1 è espresso in vari tessuti come l'intestino tenue, il cuore e i reni. SGLT2 è espresso principalmente nel segmento S1 del tubulo contorto prossimale del rene.

Nei tubuli renali, il 95% del glucosio viene riassorbito attraverso SGLT2 e il 5% del glucosio viene riassorbito attraverso SGLT1. Quando SGLT2 viene inibito, il glucosio riassorbito attraverso SGLT1 aumenta significativamente fino al 50%, quindi l’effetto ipoglicemizzante degli inibitori SGLT2 può essere indebolito. Il duplice effetto degli inibitori SGLT1 e SGLT2 può portare maggiori potenziali benefici per il trattamento, incluso il mantenimento dell’efficacia degli inibitori selettivi SGLT2; indurre le cellule intestinali a secernere il peptide-1 endogeno simile al glucagone (GLP-1) e il peptide YY (PYY); ridurre le reazioni avverse dell'inibizione del SGLT2, come infezioni del tratto genito-urinario e costipazione; bloccando o ritardando l'assorbimento del glucosio da parte del tratto gastrointestinale.

Sotagliflozin è un SGLT2i con attività inibitoria parziale SGLT1. È stato approvato dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel 2019 per il trattamento adiuvante del T1DM complicato dall’obesità. Recentemente, lo studio sulla protezione dell’insufficienza cardiaca con sotagliflozin è stato interrotto nella fase intermedia a causa dell’eccellente effetto di miglioramento dell’esito dell’insufficienza cardiaca. E ha un buon effetto nel ridurre la proteinuria nei pazienti con DKD. Ciò suggerisce che i bloccanti a doppio canale SGLT1/2 possono avere migliori effetti ipoglicemizzanti e di protezione degli organi.

YG1699 è un bloccante orale a doppio canale SGLT1 e SGLT2, appartenente ai derivati ​​del c-aril glucoside. Può ridurre l'assorbimento del glucosio nel sangue nel tratto gastrointestinale inibendo l'SGLT-1 e allo stesso tempo inibire il riassorbimento del glucosio nel tubulo contorto prossimale del rene inibendo l'SGLT-2, aumentando così l'escrezione del glucosio dal rene e riducendo efficacemente i livelli di glucosio nel sangue. YG1699 riduce il rischio di DKA causato da SGLT2i aumentando l'attività inibitoria di SGLT1. Inoltre, YG1699 mostra una solubilità non dipendente dal pH, ha una solubilità sufficiente nel tratto gastrointestinale, ha un'elevata biodisponibilità orale nei modelli preclinici e ha una bassa possibilità di interazioni farmacologiche. Attualmente, incluso YG1699, ci sono tre doppi inibitori SGLT1/2 in fase di ricerca clinica.

YG1699 ha completato tre studi clinici, denominati studio di fase I (YG1699-01) su soggetti sani negli Stati Uniti e studio di fase II (YG1699-201) sul diabete di tipo 1, nonché studio ponte (YG1699-102). su soggetti sani in Cina. Questi studi clinici hanno confermato che YG1699 ha buone caratteristiche di PK umana e buona sicurezza e tolleranza. Nello studio di fase II sul T1DM, confrontato testa a testa con DAPA, mostra un effetto migliore sulla riduzione della glicemia postprandiale. Tutti questi studi clinici sono condotti su pazienti con eGFR>30 ml/min/1,73M2.

Tuttavia, circa 12 milioni di pazienti diabetici soffrono di insufficienza renale e non esistono ancora dati farmacocinetici e farmacodinamici di YG1699 nei pazienti con insufficienza renale.

I principali criteri di inclusione includono:

1. Capacità di fornire il consenso informato
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 70 anni allo screening
3. Soddisfare i criteri diagnostici per la nefropatia diabetica, compresi i pazienti con diabete di tipo 1 o di tipo 2;
4. Glicemia a digiuno <11,1 mmol/L, stabile con i farmaci antidiabetici al basale
5. Nessuna cronologia di utilizzo di SGLT2i nell'ultimo mese
6. I pazienti in emodialisi devono essere sottoposti a emodialisi di mantenimento per più di 3 mesi, con 3 sessioni a settimana (limitate al trattamento HD o HDF) e spKt/V>1,2 entro 6 mesi
7. Il paziente non ha utilizzato glucocorticoidi, inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), ecc. che influenzano la glicemia nell'ultimo mese prima di firmare il modulo di consenso informato
8. Il regime terapeutico di base per la gestione del diabete è rimasto stabile nelle ultime 2 settimane.

I principali criteri di esclusione includono:

1. L'ipoglicemia si verifica più di 2 volte in un mese
2. Storia di chetoacidosi
3. Pazienti in trattamento con swiram e digossina
4. Pazienti con danno renale acuto (aumento della creatinina sierica ≥ 50% entro 1 settimana) 5. Funzionalità epatica anormale (ALT > 3 volte il limite superiore del valore normale)

6. Emoglobina <80 g/L o > 150 g/L 7. La pressione sanguigna di pazienti con recente ipotensione sintomatica è inferiore a 90/60 mmHg 8. È presente un'infezione da ictus da infarto miocardico acuto nell'ultimo mese 9. È presente un'infezione sistemica attiva o un tumore non guarito 10. Il regime dialitico dei pazienti HD includeva il trattamento HP 11. Partecipazione ad altri studi clinici interventistici 12. Donne in gravidanza o in allattamento 13. Altre situazioni che il ricercatore ritiene non idonee per l'adesione allo studio