PK og PD af YG1699 hos CKD-patienter med diabetes

Baggrund

Diabetisk nyresygdom (DKD), som en af ​​de mest almindelige og alvorlige komplikationer af diabetes, er blevet den førende årsag til slutstadie nyresygdom (ESRD) på verdensplan. En indenlandsk epidemiologisk undersøgelse viser, at prævalensen af ​​DKD i samfundspatienter var 30%-50% fra 2009 til 2012 og tegnede sig for omkring 40% hos indlagte patienter i Kina. På nuværende tidspunkt er behandlingen af ​​DKD den omfattende håndtering af blodsukker, blodtryk og blodlipid. Ikke desto mindre vil omkring en tredjedel af patienter med type 1 diabetes mellitus (T1DM) og næsten halvdelen af ​​patienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM) udvikle sig til ESRD. Patienter med DKD har højere komplikationsrater og højere dødelighed. Undersøgelser har vist, at dødeligheden for patienter med diabetes kompliceret med DKD er 3 til 12 gange højere end for patienter med simpel diabetes. Selvom blodsukkeret er aktivt kontrolleret, og angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI) eller angiotensin II-receptorblokkere (ARB) bruges til at kontrollere hypertension i behandlingen af ​​diabetes, er udviklingen af ​​DKD stadig uundgåelig. Meget flere kliniske behov er stadig til stede. Natrium-glucose co-transporter hæmmere (SGLT2i) er nye hypoglykæmiske lægemidler opdaget i de senere år. De spiller deres hypoglykæmiske roller ved at hæmme glukosereabsorptionen i nyretubuli og øge udskillelsen af ​​glukose i urinen. Flere kliniske undersøgelser har fundet ud af, at SGLT2'er ikke kun har den hypoglykæmiske effekt, men også har den effekt at forsinke progressionen af ​​DKD og forbedre prognosen for hjertesvigt, og anbefales af internationale autoritative retningslinjer med klasse IA-evidens for beskyttelse af kardiorenal organer.

Glucose kan ikke frit passere gennem cellemembranen og skal være afhængig af glukosetransporterproteiner på cellemembranen. Natrium-afhængige glucose-cotransportere (SGLT'er) er en vigtig familie af transporterproteiner, der regulerer glucoseabsorption og udskillelse. SGLT1 og SGLT2 er de mest velundersøgte medlemmer af denne familie og er begge vigtige glukosetransporterproteiner. SGLT1 udtrykkes i forskellige væv såsom tyndtarmen, hjertet og nyren. SGLT2 udtrykkes hovedsageligt i segment S1 af nyrens proksimale indviklede tubuli.

I nyretubuli reabsorberes 95 % af glukose gennem SGLT2, og 5 % af glukose reabsorberes gennem SGLT1. Når SGLT2 hæmmes, stiger den glukose, der reabsorberes gennem SGLT1, signifikant til 50 %, så den hypoglykæmiske effekt af SGLT2-hæmmere kan svækkes. De dobbelte virkninger af SGLT1- og SGLT2-hæmmere kan give flere potentielle fordele ved behandling, herunder fortsat at opretholde effektiviteten af ​​SGLT2-selektive hæmmere; inducering af tarmceller til at udskille endogent glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og YY-peptid (PYY); reduktion af de uønskede reaktioner af SGLT2-hæmning, såsom genitourinære infektioner og forstoppelse; blokering eller forsinkelse af absorptionen af ​​glucose i mave-tarmkanalen.

Sotagliflozin er en SGLT2i med delvis SGLT1-hæmmende aktivitet. Det blev godkendt af det europæiske lægemiddelagentur (EMA) i 2019 til adjuverende behandling af T1DM kompliceret med fedme. For nylig blev undersøgelsen til beskyttelse af hjertesvigt med sotagliflozin afsluttet i mellemstadiet på grund af den fremragende effekt af at forbedre resultatet af hjertesvigt. Og det har en god effekt til at reducere proteinuri hos patienter med DKD. Dette tyder på, at SGLT1/2 dobbeltkanalblokkere kan have bedre hypoglykæmiske og organbeskyttelseseffekter.

YG1699 er en oral SGLT1- og SGLT2-dobbeltkanalblokker, der tilhører c-arylglucosidderivater. Det kan reducere absorptionen af ​​glukose til blodet i mave-tarmkanalen ved at hæmme SGLT-1, og samtidig hæmme reabsorptionen af ​​glukose i nyrens proksimale snoede tubuli ved at hæmme SGLT-2 og derved øge udskillelsen af ​​glukose fra nyrerne og effektivt reducere blodsukkerniveauet. YG1699 reducerer risikoen for DKA forårsaget af SGLT2i ved at øge SGLT1-hæmmende aktivitet. YG1699 viser desuden ikke-pH-afhængig opløselighed, har tilstrækkelig opløselighed i mave-tarmkanalen, har en høj oral biotilgængelighed i prækliniske modeller og har en lav mulighed for lægemiddelinteraktioner. På nuværende tidspunkt, inklusive YG1699, er der tre SGLT1/2 dobbelthæmmere i den kliniske forskningsfase.

YG1699 har gennemført tre kliniske forsøg, kaldet fase I-studiet (YG1699-01) på raske forsøgspersoner i USA og fase II-studiet (YG1699-201) på type 1-diabetes, samt brostudiet (YG1699-102) om raske forsøgspersoner i Kina. Disse kliniske undersøgelser har bekræftet, at YG1699 har gode humane farmakokinetiske egenskaber og god sikkerhed og tolerance. I fase II T1DM-studiet, sammenlignet head-to-head med DAPA, viser det en bedre effekt på at reducere postprandial blodsukker. Alle disse kliniske forsøg er på patienter med eGFR>30 ml/min/1,73M2.

Imidlertid har omkring 12 millioner diabetespatienter nyreinsufficiens, og der er stadig ingen farmakokinetiske og farmakodynamiske data for YG1699 hos patienter med nyreinsufficiens.

De vigtigste inklusionskriterier omfatter:

1. Evne til at give informeret samtykke
2. Mandlige eller kvindelige patienter mellem 18 og 70 år ved screening
3. Opfylde de diagnostiske kriterier for diabetisk nefropati, herunder patienter med type 1 eller type 2 diabetes;
4. Fastende blodsukker <11,1 mmol/L, stabil på baseline anti-diabetisk medicin
5. Ingen historie med brug af SGLT2i inden for den seneste måned
6. Hæmodialysepatienter skal have vedligeholdelseshæmodialyse i mere end 3 måneder med 3 sessioner om ugen (begrænset til HD- eller HDF-behandling) og spKt/V>1,2 inden for 6 måneder
7. Patienten har ikke brugt glukokortikoider, calcineurinhæmmere (cyclosporin, tacrolimus) etc., der påvirker blodsukkeret inden for den seneste måned før underskrivelse af informeret samtykkeskema.
8. Baseline-diabetesbehandlingsmedicinen har været stabil inden for de seneste 2 uger.

De vigtigste ekskluderingskriterier omfatter:

1. Hypoglykæmi opstår mere end 2 gange på en måned
2. Anamnese med ketoacidose
3. Patienter, der er i behandling med swiram og digoxin
4. Patienter med akut nyreskade (serumkreatinin steg med ≥ 50 % inden for 1 uge) 5. Unormal leverfunktion (ALT >3 gange den øvre grænse for normalværdien)

6. Hæmoglobin <80g/L eller >150g/L 7. Blodtrykket hos patienter med nylig symptomatisk hypotension er lavere end 90/60 mmHg 8. Der er akut myokardieinfarkt slagtilfældeinfektion inden for den seneste måned 9. Der er systemisk aktiv infektion eller uhelbredt tumor 10. Dialysekuren for HS-patienter omfattede HP-behandling 11. Deltagelse i andre interventionelle kliniske undersøgelser 12. Gravide eller ammende kvinder 13. Andre situationer, som forskeren mener ikke egner sig til at komme med i undersøgelsen