PK und PD von YG1699 bei CKD-Patienten mit Diabetes

Hintergrund

Die diabetische Nierenerkrankung (DKD) ist eine der häufigsten und schwerwiegendsten Komplikationen von Diabetes und weltweit die häufigste Ursache für Nierenerkrankungen im Endstadium. Eine inländische epidemiologische Untersuchung zeigt, dass die Prävalenz von DKD bei Patienten in der Gemeinde von 2009 bis 2012 bei 30–50 % lag und bei hospitalisierten Patienten in China etwa 40 % ausmachte. Derzeit besteht die Behandlung von DKD in der umfassenden Kontrolle von Blutzucker, Blutdruck und Blutfetten. Dennoch entwickeln etwa ein Drittel der Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) und fast die Hälfte der Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) eine terminale Niereninsuffizienz. Patienten mit DKD haben höhere Komplikationsraten und eine höhere Mortalität. Studien haben gezeigt, dass die Sterblichkeitsrate von Patienten mit Diabetes, der durch DKD kompliziert ist, drei- bis zwölfmal höher ist als die von Patienten mit einfachem Diabetes. Obwohl der Blutzucker aktiv kontrolliert wird und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEI) oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) zur Kontrolle des Bluthochdrucks bei der Behandlung von Diabetes eingesetzt werden, ist das Fortschreiten der DKD immer noch unvermeidlich. Es besteht noch viel mehr klinischer Bedarf. Natrium-Glukose-Cotransporter-Inhibitoren (SGLT2i) sind neue blutzuckersenkende Medikamente, die in den letzten Jahren entdeckt wurden. Sie erfüllen ihre hypoglykämische Rolle, indem sie die Glukoserückresorption in den Nierentubuli hemmen und die Glukoseausscheidung im Urin erhöhen. Weitere klinische Studien haben gezeigt, dass SGLT2 nicht nur eine hypoglykämische Wirkung hat, sondern auch das Fortschreiten der DKD verzögert und die Prognose einer Herzinsuffizienz verbessert. Es wird von internationalen maßgeblichen Leitlinien mit Evidenz der Klasse IA für den Schutz kardiorenaler Organe empfohlen.

Glukose kann die Zellmembran nicht ungehindert passieren und ist auf Glukosetransportproteine ​​auf der Zellmembran angewiesen. Natriumabhängige Glukose-Cotransporter (SGLTs) sind eine wichtige Familie von Transportproteinen, die die Absorption und Ausscheidung von Glukose regulieren. SGLT1 und SGLT2 sind die am besten untersuchten Mitglieder dieser Familie und beide wichtige Glukosetransportproteine. SGLT1 wird in verschiedenen Geweben wie dem Dünndarm, dem Herzen und der Niere exprimiert. SGLT2 wird hauptsächlich im Segment S1 des proximalen gewundenen Tubulus der Niere exprimiert.

In den Nierentubuli werden 95 % der Glukose über SGLT2 und 5 % der Glukose über SGLT1 resorbiert. Wenn SGLT2 gehemmt wird, erhöht sich die durch SGLT1 reabsorbierte Glukose deutlich auf 50 %, sodass die blutzuckersenkende Wirkung von SGLT2-Hemmern möglicherweise abgeschwächt wird. Die doppelte Wirkung von SGLT1- und SGLT2-Inhibitoren kann weitere potenzielle Vorteile für die Behandlung mit sich bringen, einschließlich der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit selektiver SGLT2-Inhibitoren; Veranlassen von Darmzellen, endogenes Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) und YY-Peptid (PYY) abzusondern; Verringerung der Nebenwirkungen der SGLT2-Hemmung, wie z. B. Infektionen des Urogenitaltrakts und Verstopfung; Blockierung oder Verzögerung der Glukoseaufnahme durch den Magen-Darm-Trakt.

Sotagliflozin ist ein SGLT2i mit teilweiser SGLT1-Hemmwirkung. Es wurde 2019 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur adjuvanten Behandlung von Typ-1-Diabetes, das mit Fettleibigkeit einhergeht, zugelassen. Kürzlich wurde die Studie zum Schutz vor Herzinsuffizienz mit Sotagliflozin aufgrund der hervorragenden Wirkung bei der Verbesserung des Outcomes bei Herzinsuffizienz im mittleren Stadium abgebrochen. Und es hat eine gute Wirkung bei der Reduzierung der Proteinurie bei Patienten mit DKD. Dies deutet darauf hin, dass SGLT1/2-Zweikanalblocker möglicherweise eine bessere hypoglykämische und organschützende Wirkung haben.

YG1699 ist ein oraler SGLT1- und SGLT2-Zweikanalblocker, der zu den c-Arylglucosid-Derivaten gehört. Es kann die Aufnahme von Glukose in das Blut im Magen-Darm-Trakt durch Hemmung von SGLT-1 verringern und gleichzeitig die Rückresorption von Glukose im proximalen gewundenen Tubulus der Niere durch Hemmung von SGLT-2 hemmen, wodurch die Ausscheidung von Glukose erhöht wird aus der Niere und senkt wirksam den Blutzuckerspiegel. YG1699 reduziert das Risiko einer durch SGLT2i verursachten DKA, indem es die SGLT1-Hemmaktivität erhöht. Darüber hinaus zeigt YG1699 eine pH-unabhängige Löslichkeit, weist eine ausreichende Löslichkeit im Magen-Darm-Trakt auf, weist in präklinischen Modellen eine hohe orale Bioverfügbarkeit auf und weist eine geringe Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen auf. Derzeit befinden sich, einschließlich YG1699, drei SGLT1/2-Doppelinhibitoren in der klinischen Forschungsphase.

YG1699 hat drei klinische Studien abgeschlossen: die Phase-I-Studie (YG1699-01) an gesunden Probanden in den Vereinigten Staaten und die Phase-II-Studie (YG1699-201) an Typ-1-Diabetes sowie die Überbrückungsstudie (YG1699-102). zu gesunden Themen in China. Diese klinischen Studien haben bestätigt, dass YG1699 gute menschliche PK-Eigenschaften sowie eine gute Sicherheit und Verträglichkeit aufweist. In der Phase-II-T1DM-Studie zeigte es im direkten Vergleich mit DAPA eine bessere Wirkung bei der Senkung des postprandialen Blutzuckers. Alle diese klinischen Studien werden an Patienten mit einer eGFR > 30 ml/min/1,73 M2 durchgeführt.

Allerdings leiden etwa 12 Millionen Diabetiker an einer Niereninsuffizienz, und es liegen noch keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten zu YG1699 bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.

Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehören:

1. Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung
2. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings zwischen 18 und 70 Jahre alt sind
3. Erfüllen Sie die diagnostischen Kriterien für diabetische Nephropathie, einschließlich Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes;
4. Nüchternblutzucker < 11,1 mmol/L, stabil unter Behandlung mit Antidiabetika zu Studienbeginn
5. Keine Historie der SGLT2i-Nutzung im letzten Monat
6. Hämodialysepatienten müssen sich einer Erhaltungshämodialyse für mehr als 3 Monate mit 3 Sitzungen pro Woche (beschränkt auf HD- oder HDF-Behandlung) und spKt/V > 1,2 unterziehen innerhalb von 6 Monaten
7. Der Patient hat im letzten Monat vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung keine Glukokortikoide, Calcineurininhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) usw. eingenommen, die den Blutzuckerspiegel beeinflussen
8. Das Basismedikament zur Diabetesbehandlung war in den letzten zwei Wochen stabil.

Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehören:

1. Hypoglykämie tritt mehr als zweimal in einem Monat auf
2. Vorgeschichte einer Ketoazidose
3. Patienten, die mit Swiram und Digoxin behandelt werden
4. Patienten mit akuter Nierenschädigung (Serumkreatinin um ≥ 50 % innerhalb einer Woche erhöht) 5. Abnormale Leberfunktion (ALT > 3-fache Obergrenze des Normalwerts)

6. Hämoglobin <80 g/L oder >150 g/L 7. Der Blutdruck von Patienten mit kürzlich aufgetretener symptomatischer Hypotonie liegt unter 90/60 mmHg 8. Es liegt eine akute Myokardinfarkt-Schlaganfall-Infektion im letzten Monat vor 9. Es liegt eine systemische aktive Infektion oder ein nicht geheilter Tumor vor 10. Das Dialyseschema von Huntington-Patienten umfasste eine HP-Behandlung 11. Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien 12. Schwangere oder stillende Frauen 13. Andere Situationen, die der Forscher für nicht geeignet hält, an der Studie teilzunehmen