PK og PD av YG1699 hos CKD-pasienter med diabetes

Bakgrunn

Diabetisk nyresykdom (DKD), som en av de vanligste og mest alvorlige komplikasjonene til diabetes, har blitt den ledende årsaken til nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) over hele verden. En innenlandsk epidemiologisk undersøkelse viser at prevalensen av DKD hos pasienter i lokalsamfunnet var 30 % - 50 % fra 2009 til 2012, og utgjorde omtrent 40 % hos sykehusinnlagte pasienter i Kina. For tiden er behandlingen av DKD omfattende behandling av blodsukker, blodtrykk og blodlipider. Likevel vil omtrent en tredjedel av pasientene med type 1 diabetes mellitus (T1DM) og nesten halvparten av pasientene med type 2 diabetes mellitus (T2DM) utvikle seg til ESRD. Pasienter med DKD har høyere komplikasjonsfrekvens og dødelighet. Studier har vist at dødeligheten for pasienter med diabetes komplisert med DKD er 3 til 12 ganger høyere enn for pasienter med enkel diabetes. Selv om blodsukkeret er aktivt kontrollert og angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEI) eller angiotensin II-reseptorblokkere (ARB) brukes til å kontrollere hypertensjon i behandlingen av diabetes, er progresjonen av DKD fortsatt uunngåelig. Mye flere kliniske behov er fortsatt til stede. Natrium-glukose co-transporter hemmere (SGLT2i) er nye hypoglykemiske legemidler oppdaget de siste årene. De spiller sine hypoglykemiske roller ved å hemme reabsorpsjon av glukose i nyretubuli og øke utskillelsen av glukose i urinen. Flere kliniske studier har funnet at SGLT2s ikke bare den hypoglykemiske effekten, men også har effekten av å forsinke progresjonen av DKD og forbedre prognosen for hjertesvikt, og er anbefalt av internasjonale autoritative retningslinjer med klasse IA-bevis for kardiorenal organbeskyttelse.

Glukose kan ikke passere fritt gjennom cellemembranen og må stole på glukosetransportørproteiner på cellemembranen. Natriumavhengige glukose-kotransportører (SGLT) er en viktig familie av transportørproteiner som regulerer glukoseabsorpsjon og utskillelse. SGLT1 og SGLT2 er de mest godt studerte medlemmene av denne familien og er begge viktige glukosetransporterproteiner. SGLT1 uttrykkes i ulike vev som tynntarm, hjerte og nyre. SGLT2 er hovedsakelig uttrykt i segment S1 av den proksimale innviklede tubulus av nyren.

I nyretubuli blir 95 % av glukosen reabsorbert gjennom SGLT2, og 5 % av glukosen reabsorberes gjennom SGLT1. Når SGLT2 hemmes, øker glukosen som reabsorberes gjennom SGLT1 betydelig til 50 %, slik at den hypoglykemiske effekten av SGLT2-hemmere kan bli svekket. De doble effektene av SGLT1- og SGLT2-hemmere kan gi flere potensielle fordeler for behandling, inkludert å fortsette å opprettholde effektiviteten til selektive SGLT2-hemmere; indusere tarmceller til å utskille endogent glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og YY-peptid (PYY); redusere bivirkningene av SGLT2-hemming, slik som infeksjoner i kjønnsorganene og forstoppelse; blokkerer eller forsinker absorpsjonen av glukose i mage-tarmkanalen.

Sotagliflozin er en SGLT2i med delvis SGLT1-hemmende aktivitet. Det ble godkjent av European Medicines Agency (EMA) i 2019 for adjuvant behandling av T1DM komplisert med fedme. Nylig ble studien for beskyttelse av hjertesvikt med sotagliflozin avsluttet i mellomstadiet på grunn av den utmerkede effekten av å forbedre resultatet av hjertesvikt. Og det har en god effekt på å redusere proteinuri hos pasienter med DKD. Dette antyder at SGLT1/2-dobbeltkanalblokkere kan ha bedre hypoglykemiske og organbeskyttelseseffekter.

YG1699 er en oral SGLT1- og SGLT2-dobbeltkanalblokker, som tilhører c-arylglukosidderivater. Det kan redusere absorpsjonen av glukose til blodet i mage-tarmkanalen ved å hemme SGLT-1, og samtidig hemme reabsorpsjonen av glukose i nyrenes proksimale kronglete tubuli ved å hemme SGLT-2, og dermed øke utskillelsen av glukose fra nyrene og effektivt redusere blodsukkernivået. YG1699 reduserer risikoen for DKA forårsaket av SGLT2i ved å øke SGLT1-hemmende aktivitet. I tillegg viser YG1699 ikke-pH-avhengig løselighet, har tilstrekkelig løselighet i mage-tarmkanalen, har høy oral biotilgjengelighet i prekliniske modeller, og har lav mulighet for legemiddelinteraksjoner. For tiden, inkludert YG1699, er det tre SGLT1/2 doble hemmere i det kliniske forskningsstadiet.

YG1699 har fullført tre kliniske studier, kalt fase I-studien (YG1699-01) på friske personer i USA og fase II-studien (YG1699-201) på type 1 diabetes, samt brostudien (YG1699-102) om friske personer i Kina. Disse kliniske studiene har bekreftet at YG1699 har gode humane farmakokinetiske egenskaper og god sikkerhet og toleranse. I fase II T1DM-studien, sammenlignet head-to-head med DAPA, viser den en bedre effekt på å redusere postprandial blodsukker. Alle disse kliniske studiene er på pasienter med eGFR>30 ml/min/1,73M2.

Imidlertid har omtrent 12 millioner diabetespasienter nyresvikt, og det er fortsatt ingen farmakokinetiske og farmakodynamiske data for YG1699 hos pasienter med nyreinsuffisiens.

Viktige inkluderingskriterier inkluderer:

1. Evne til å gi informert samtykke
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter mellom 18 og 70 år ved screening
3. Oppfylle de diagnostiske kriteriene for diabetisk nefropati, inkludert pasienter med type 1 eller type 2 diabetes;
4. Fastende blodsukker <11,1 mmol/L, stabil på baseline antidiabetisk medisin
5. Ingen historie med SGLT2i-bruk den siste måneden
6. Hemodialysepasienter må ha vedlikeholdshemodialyse i mer enn 3 måneder, med 3 økter per uke (begrenset til HD- eller HDF-behandling), og spKt/V>1,2 innen 6 måneder
7. Pasienten har ikke brukt glukokortikoider, kalsineurinhemmere (ciklosporin, takrolimus) etc. som påvirker blodsukkeret i løpet av den siste måneden før han signerte samtykkeerklæringen.
8. Baseline-behandlingsregimet for diabetesbehandling har vært stabilt i løpet av de siste 2 ukene.

Viktige eksklusjonskriterier inkluderer:

1. Hypoglykemi forekommer mer enn 2 ganger i løpet av en måned
2. Historie med ketoacidose
3. Pasienter som behandles med swiram og digoksin
4. Pasienter med akutt nyreskade (serumkreatinin økte med ≥ 50 % innen 1 uke) 5. Unormal leverfunksjon (ALT >3 ganger øvre grense for normalverdi)

6. Hemoglobin <80g/L eller >150g/L 7. Blodtrykket til pasienter med nylig symptomatisk hypotensjon er lavere enn 90/60 mmHg 8. Det har vært akutt hjerteinfarkt hjerneslaginfeksjon den siste måneden 9. Det er systemisk aktiv infeksjon eller uhelbredt svulst 10. Dialyseregimet til HS-pasienter inkluderte HP-behandling 11. Delta i andre intervensjonelle kliniske studier 12. Gravide eller ammende kvinner 13. Andre situasjoner som forskeren mener ikke egner seg for å bli med i studien