PK e PD de YG1699 em pacientes com DRC e diabetes

Fundo

A doença renal diabética (DKD), como uma das complicações mais comuns e graves do diabetes, tornou-se a principal causa de doença renal terminal (DRT) em todo o mundo. Uma pesquisa epidemiológica nacional mostra que a prevalência de DKD em pacientes comunitários foi de 30% a 50% de 2009 a 2012, e representou cerca de 40% em pacientes hospitalizados na China. Atualmente, o tratamento da DKD é o manejo abrangente da glicemia, da pressão arterial e dos lipídios no sangue. No entanto, cerca de um terço dos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e quase metade dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) irão progredir para DRT. Pacientes com DKD apresentam maiores taxas de complicações e mortalidade. Estudos demonstraram que a taxa de mortalidade de pacientes com diabetes complicado com DKD é 3 a 12 vezes maior do que a de pacientes com diabetes simples. Embora a glicemia seja ativamente controlada e os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) sejam usados ​​para controlar a hipertensão no tratamento do diabetes, a progressão da DKD ainda é inevitável. Muito mais necessidades clínicas ainda estão presentes. Os inibidores do cotransportador sódio-glicose (SGLT2i) são novos medicamentos hipoglicemiantes descobertos nos últimos anos. Eles desempenham seu papel hipoglicêmico, inibindo a reabsorção de glicose nos túbulos renais e aumentando a excreção urinária de glicose. Mais estudos clínicos descobriram que os SGLT2s não apenas têm efeito hipoglicêmico, mas também têm o efeito de retardar a progressão da DKD e melhorar o prognóstico da insuficiência cardíaca, e são recomendados por diretrizes oficiais internacionais com evidência de classe IA para proteção de órgãos cardiorrenais.

A glicose não pode passar livremente através da membrana celular e depende de proteínas transportadoras de glicose na membrana celular. Os cotransportadores de glicose dependentes de sódio (SGLTs) são uma importante família de proteínas transportadoras que regulam a absorção e excreção de glicose. SGLT1 e SGLT2 são os membros mais bem estudados desta família e são ambos importantes proteínas transportadoras de glicose. O SGLT1 é expresso em vários tecidos, como intestino delgado, coração e rim. O SGLT2 é expresso principalmente no segmento S1 do túbulo contorcido proximal do rim.

Nos túbulos renais, 95% da glicose é reabsorvida através do SGLT2 e 5% da glicose é reabsorvida através do SGLT1. Quando o SGLT2 é inibido, a glicose reabsorvida através do SGLT1 aumenta significativamente para 50%, de modo que o efeito hipoglicêmico dos inibidores do SGLT2 pode ser enfraquecido. Os efeitos duplos dos inibidores do SGLT1 e do SGLT2 podem trazer mais benefícios potenciais para o tratamento, incluindo a continuação da manutenção da eficácia dos inibidores seletivos do SGLT2; indução de células intestinais a secretarem peptídeo-1 semelhante ao glucagon endógeno (GLP-1) e peptídeo YY (PYY); redução das reações adversas da inibição do SGLT2, como infecções do trato geniturinário e constipação; bloquear ou retardar a absorção de glicose pelo trato gastrointestinal.

A sotagliflozina é um SGLT2i com atividade inibitória parcial do SGLT1. Foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em 2019 para o tratamento adjuvante do DM1 complicado com obesidade. Recentemente, o estudo de proteção contra insuficiência cardíaca com sotagliflozina foi encerrado no estágio intermediário devido ao excelente efeito de melhorar o resultado da insuficiência cardíaca. E tem um bom efeito na redução da proteinúria em pacientes com DKD. Isto sugere que os bloqueadores de canal duplo SGLT1/2 podem ter melhores efeitos hipoglicêmicos e de proteção de órgãos.

YG1699 é um bloqueador oral de canal duplo SGLT1 e SGLT2, pertencente aos derivados de c-aril glicosídeo. Pode reduzir a absorção de glicose no sangue no trato gastrointestinal, inibindo o SGLT-1 e, ao mesmo tempo, inibindo a reabsorção de glicose no túbulo contorcido proximal do rim, inibindo o SGLT-2, aumentando assim a excreção de glicose do rim e reduzindo efetivamente os níveis de glicose no sangue. YG1699 reduz o risco de CAD causada por SGLT2i, aumentando a atividade inibitória do SGLT1. Além disso, o YG1699 apresenta solubilidade não dependente do pH, possui solubilidade suficiente no trato gastrointestinal, possui alta biodisponibilidade oral em modelos pré-clínicos e possui baixa possibilidade de interações medicamentosas. Atualmente, incluindo YG1699, existem três inibidores duplos SGLT1/2 em fase de pesquisa clínica.

YG1699 concluiu três ensaios clínicos, denominados estudo de fase I (YG1699-01) em indivíduos saudáveis ​​nos Estados Unidos e estudo de fase II (YG1699-201) sobre diabetes tipo 1, bem como estudo de transição (YG1699-102) sobre assuntos saudáveis ​​na China. Estes estudos clínicos confirmaram que o YG1699 tem boas características farmacocinéticas humanas e boa segurança e tolerância. No estudo de fase II do DM1, comparado frente a frente com o DAPA, mostra um melhor efeito na redução da glicemia pós-prandial. Todos estes ensaios clínicos são realizados em pacientes com TFGe>30 ml/min/1,73M2.

No entanto, cerca de 12 milhões de pacientes diabéticos apresentam insuficiência renal e ainda não existem dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos do YG1699 em pacientes com insuficiência renal.

Os principais critérios de inclusão incluem:

1. Capacidade de fornecer consentimento informado
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino, com idade entre 18 e 70 anos na triagem
3. Atender aos critérios diagnósticos para nefropatia diabética, incluindo pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2;
4. Glicose sanguínea em jejum <11,1 mmol/L, estável com medicação antidiabética basal
5. Sem histórico de uso de SGLT2i no último mês
6. Pacientes em hemodiálise devem fazer hemodiálise de manutenção por mais de 3 meses, com 3 sessões por semana (limitado ao tratamento HD ou HDF), e spKt/V>1,2 dentro de 6 meses
7. O paciente não fez uso de glicocorticóides, inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), etc. que afetem o açúcar no sangue no último mês antes de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido
8. O regime basal de medicação para controle do diabetes permaneceu estável nas últimas 2 semanas.

Os principais critérios de exclusão incluem:

1. A hipoglicemia ocorre mais de 2 vezes em um mês
2. História de cetoacidose
3. Pacientes que estão sendo tratados com swiram e digoxina
4. Pacientes com lesão renal aguda (creatinina sérica aumentada ≥ 50% em 1 semana) 5. Função hepática anormal (ALT >3 vezes o limite superior do valor normal)

6. Hemoglobina <80g/L ou >150g/L 7. A pressão arterial de pacientes com hipotensão sintomática recente é inferior a 90/60 mmHg 8. Há infecção por acidente vascular cerebral com infarto agudo do miocárdio no último mês 9. Há infecção sistêmica ativa ou tumor não curado 10. O regime de diálise dos pacientes em HD incluiu tratamento com HP 11. Participar de outros estudos clínicos intervencionistas 12. Mulheres grávidas ou lactantes 13. Outras situações que o investigador considera não adequadas para aderir ao estudo