糖尿病CKD患者におけるYG1699のPKおよびPD

背景

糖尿病性腎疾患 (DKD) は、糖尿病の最も一般的かつ重篤な合併症の 1 つであり、世界中で末期腎疾患 (ESRD) の主な原因となっています。 国内の疫学調査によると、2009年から2012年にかけて市中患者におけるDKDの有病率は30～50％で、中国の入院患者では約40％を占めた。 現在、DKDの治療は、血糖、血圧、血中脂質の総合管理となっている。 それにもかかわらず、1 型糖尿病 (T1DM) 患者の約 3 分の 1 と 2 型糖尿病 (T2DM) 患者のほぼ半数が ESRD に進行します。 DKD患者は合併症率と死亡率が高くなります。 研究によると、DKDを合併した糖尿病患者の死亡率は、単純な糖尿病患者の死亡率よりも3～12倍高いことが示されています。 糖尿病の治療においては、血糖値が積極的に制御され、アンジオテンシン変換酵素阻害剤 (ACEI) またはアンジオテンシン II 受容体拮抗薬 (ARB) が高血圧の制御に使用されていますが、依然として DKD の進行は避けられません。 さらに多くの臨床ニーズがまだ存在します。 ナトリウム-グルコース共輸送体阻害剤 (SGLT2i) は、近年発見された新しい血糖降下薬です。 それらは、尿細管におけるグルコース再吸収を阻害し、尿中グルコース排泄を増加させることによって血糖降下作用を果たします。 さらなる臨床研究により、SGLT2 には血糖降下効果だけでなく、DKD の進行を遅らせ、心不全の予後を改善する効果があることが判明しており、心腎保護に関するクラス IA の証拠を伴う国際的な権威あるガイドラインによって推奨されています。

グルコースは細胞膜を自由に通過することができないため、細胞膜上のグルコーストランスポータータンパク質に依存する必要があります。 ナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT）は、グルコースの吸収と排泄を調節する重要なトランスポータータンパク質のファミリーです。 SGLT1 と SGLT2 は、このファミリーの中で最もよく研​​究されているメンバーであり、どちらも主要なグルコース トランスポーター タンパク質です。 SGLT1 は、小腸、心臓、腎臓などのさまざまな組織で発現しています。 SGLT2 は主に腎臓の近位尿細管のセグメント S1 で発現します。

腎尿細管では、グルコースの 95% が SGLT2 を通じて再吸収され、グルコースの 5% が SGLT1 を通じて再吸収されます。 SGLT2 が阻害されると、SGLT1 を介して再吸収されるグルコースが 50% まで大幅に増加するため、SGLT2 阻害剤の血糖降下効果が弱まる可能性があります。 SGLT1 阻害剤と SGLT2 阻害剤の二重効果は、SGLT2 選択的阻害剤の有効性を継続的に維持するなど、治療により多くの潜在的な利益をもたらす可能性があります。腸細胞が内因性グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) および YY ペプチド (PYY) を分泌するように誘導します。尿生殖器感染症や便秘などのSGLT2阻害による副作用を軽減します。胃腸管によるグルコースの吸収をブロックまたは遅延させます。

ソタグリフロジンは、部分的な SGLT1 阻害活性を持つ SGLT2i です。 2019年に欧州医薬品庁（EMA）により、肥満を合併したT1DMの補助治療として承認された。 最近、ソタグリフロジンによる心不全予防研究は、心不全転帰の改善に優れた効果が認められたため、途中で終了しました。 そして、DKD患者のタンパク尿を減らす良い効果があります。 これは、SGLT1/2デュアルチャネルブロッカーがより優れた血糖降下効果と臓器保護効果を有する可能性があることを示唆しています。

YG1699 は経口 SGLT1 および SGLT2 デュアルチャネル ブロッカーであり、c-アリール グルコシド誘導体に属します。 SGLT-1を阻害することで消化管での血液中へのブドウ糖の吸収を抑えると同時に、SGLT-2を阻害することで腎臓の近位尿細管でのブドウ糖の再吸収を阻害し、ブドウ糖の排泄を増加させます。腎臓からの水分を補給し、血糖値を効果的に下げます。 YG1699 は、SGLT1 阻害活性を高めることにより、SGLT2i によって引き起こされる DKA のリスクを軽減します。 さらに、YG1699 は pH に依存しない溶解性を示し、消化管内で十分な溶解性を示し、前臨床モデルにおける経口バイオアベイラビリティが高く、薬物相互作用の可能性が低いです。 現在、YG1699を含めて3種類のSGLT1/2デュアル阻害剤が臨床研究段階にある。

YG1699は、米国の健常者を対象とした第I相試験(YG1699-01)、1型糖尿病を対象とした第II相試験(YG1699-201)、およびブリッジング試験(YG1699-102)の3つの臨床試験を完了した。中国の健康問題について。 これらの臨床研究により、YG1699 が良好なヒト PK 特性と、良好な安全性および耐性を備えていることが確認されました。 第 II 相 T1DM 研究では、DAPA と直接比較したところ、食後血糖値の低下に優れた効果が示されました。 これらの臨床試験はすべて、eGFR > 30 ml/min/1.73M2 の患者を対象としています。

しかし、約1,200万人の糖尿病患者が腎不全を患っており、腎不全患者におけるYG1699の薬物動態学的および薬力学的データはまだ存在しない。

主な包含基準は次のとおりです。

1. インフォームドコンセントを提供する能力
2. スクリーニング時の年齢が18歳から70歳までの男性または女性の患者
3. 1 型または 2 型糖尿病患者を含む、糖尿病性腎症の診断基準を満たす。
4. 空腹時血糖値 <11.1 mmol/L、ベースラインの抗糖尿病薬で安定
5. 過去 1 か月以内に SGLT2i の使用歴がない
6. 血液透析患者は、週に3回のセッション（HDまたはHDF治療に限定）、spKt/V>1.2の3か月以上の維持血液透析を受けなければなりません。 6ヶ月以内
7. 患者は、インフォームドコンセントフォームに署名する前の過去1か月間、血糖に影響を与えるグルココルチコイド、カルシニューリン阻害剤（シクロスポリン、タクロリムス）などを使用していない
8. 糖尿病管理のベースライン投薬計画は、過去 2 週間以内に安定しています。

主な除外基準は次のとおりです。

1. 低血糖が月に2回以上起こる
2. ケトアシドーシスの歴史
3. スイラムおよびジゴキシンによる治療を受けている患者
4. 急性腎障害患者（血清クレアチニンが1週間以内に50％以上上昇） 5. 肝機能異常（ALT＞正常値の上限の3倍）

6. ヘモグロビン <80g/L または >150g/L 7. 最近症候性低血圧を患った患者の血圧は 90/60 mmHg 未満 8. 過去1ヶ月以内に急性心筋梗塞・脳卒中感染症が発生しています。 全身性の活動性感染症または未治療の腫瘍がある 10. HD 患者の透析計画には HP 治療が含まれていました 11。 他の介入臨床研究への参加 12. 妊娠中または授乳中の女性 13. 研究者が研究に参加するのにふさわしくないと考えるその他の状況