PK a PD YG1699 u pacientů s CKD s diabetem

Pozadí

Diabetické onemocnění ledvin (DKD), jako jedna z nejčastějších a nejzávažnějších komplikací diabetu, se celosvětově stalo hlavní příčinou konečného stádia onemocnění ledvin (ESRD). Domácí epidemiologický průzkum ukazuje, že prevalence DKD u komunitních pacientů byla v letech 2009 až 2012 30–50 % a představovala asi 40 % u hospitalizovaných pacientů v Číně. V současnosti je léčbou DKD komplexní management glykémie, krevního tlaku a krevních lipidů. Nicméně asi jedna třetina pacientů s diabetes mellitus 1. typu (T1DM) a téměř polovina pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) progreduje do ESRD. Pacienti s DKD mají vyšší výskyt komplikací a vyšší mortalitu. Studie prokázaly, že úmrtnost pacientů s diabetem komplikovaným DKD je 3 až 12krát vyšší než u pacientů s jednoduchým diabetem. Přestože je hladina glukózy v krvi aktivně kontrolována a pro kontrolu hypertenze v léčbě diabetu se používají inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB), progrese DKD je stále nevyhnutelná. Stále existuje mnohem více klinických potřeb. Inhibitory kotransportérů sodíku a glukózy (SGLT2i) jsou nová hypoglykemická léčiva objevená v posledních letech. Hrají svou hypoglykemickou roli tím, že inhibují reabsorpci glukózy v renálních tubulech a zvyšují vylučování glukózy močí. Více klinických studií zjistilo, že SGLT2 má nejen hypoglykemický účinek, ale má také účinek na oddálení progrese DKD a zlepšení prognózy srdečního selhání a je doporučován mezinárodními autoritativními doporučeními s průkazem třídy IA pro ochranu kardiorenálních orgánů.

Glukóza nemůže volně procházet buněčnou membránou a musí se spoléhat na glukózové transportní proteiny na buněčné membráně. Sodíkově závislé kotransportéry glukózy (SGLT) jsou důležitou rodinou transportních proteinů, které regulují absorpci a vylučování glukózy. SGLT1 a SGLT2 jsou nejlépe prozkoumanými členy této rodiny a oba jsou hlavními proteiny přenášejícími glukózu. SGLT1 je exprimován v různých tkáních, jako je tenké střevo, srdce a ledviny. SGLT2 je exprimován hlavně v segmentu S1 proximálního stočeného tubulu ledviny.

V renálních tubulech je 95 % glukózy reabsorbováno přes SGLT2 a 5 % glukózy je reabsorbováno přes SGLT1. Když je SGLT2 inhibován, glukóza reabsorbovaná prostřednictvím SGLT1 významně vzroste na 50 %, takže hypoglykemický účinek inhibitorů SGLT2 může být oslaben. Dvojí účinek inhibitorů SGLT1 a SGLT2 může přinést další potenciální přínosy pro léčbu, včetně pokračování v udržování účinnosti selektivních inhibitorů SGLT2; indukce střevních buněk k sekreci endogenního glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a YY peptidu (PYY); snížení nežádoucích reakcí inhibice SGLT2, jako jsou infekce genitourinárního traktu a zácpa; blokování nebo zpomalení vstřebávání glukózy v gastrointestinálním traktu.

Sotagliflozin je SGLT2i s částečnou inhibiční aktivitou na SGLT1. Byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) v roce 2019 pro adjuvantní léčbu T1DM komplikovaného obezitou. Nedávno byla ukončena studie protekce srdečního selhání sotagliflozinem ve středním stadiu pro vynikající efekt zlepšení výsledku srdečního selhání. A má dobrý vliv na snížení proteinurie u pacientů s DKD. To naznačuje, že dvoukanálové blokátory SGLT1/2 mohou mít lepší hypoglykemické účinky a účinky na ochranu orgánů.

YG1699 je perorální dvoukanálový blokátor SGLT1 a SGLT2, který patří k derivátům c-arylglukosidu. Může snížit absorpci glukózy do krve v gastrointestinálním traktu inhibicí SGLT-1 a současně inhibovat reabsorpci glukózy v proximálním stočeném tubulu ledvin inhibicí SGLT-2, čímž se zvýší vylučování glukózy z ledvin a účinně snižuje hladinu glukózy v krvi. YG1699 snižuje riziko DKA způsobené SGLT2i zvýšením inhibiční aktivity SGLT1. Kromě toho YG1699 vykazuje rozpustnost nezávislou na pH, má dostatečnou rozpustnost v gastrointestinálním traktu, má vysokou orální biologickou dostupnost v preklinických modelech a má nízkou možnost lékových interakcí. V současné době, včetně YG1699, jsou ve fázi klinického výzkumu tři duální inhibitory SGLT1/2.

YG1699 dokončila tři klinické studie s názvem studie fáze I (YG1699-01) na zdravých jedincích ve Spojených státech a studie fáze II (YG1699-201) na diabetes 1. typu a také překlenovací studie (YG1699-102) o zdravých subjektech v Číně. Tyto klinické studie potvrdily, že YG1699 má dobré lidské PK vlastnosti a dobrou bezpečnost a toleranci. Ve studii fáze II T1DM ve srovnání head-to-head s DAPA vykazuje lepší účinek na snížení postprandiální glykémie. Všechny tyto klinické studie probíhají u pacientů s eGFR > 30 ml/min/1,73 M2.

Asi 12 milionů diabetických pacientů má však renální insuficienci a stále neexistují žádné farmakokinetické a farmakodynamické údaje o YG1699 u pacientů s renální insuficiencí.

Mezi klíčová kritéria zařazení patří:

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, věk mezi 18 a 70 lety při screeningu
3. Splnit diagnostická kritéria pro diabetickou nefropatii, včetně pacientů s diabetem 1. nebo 2. typu;
4. Glykémie nalačno <11,1 mmol/l, stabilní na výchozí antidiabetické léčbě
5. Žádná historie používání SGLT2i za poslední měsíc
6. Hemodialyzovaní pacienti musí mít udržovací hemodialýzu po dobu delší než 3 měsíce, se 3 sezeními týdně (s omezením na léčbu HD nebo HDF) a spKt/V>1,2 do 6 měsíců
7. Pacient v posledním měsíci před podpisem informovaného souhlasu neužíval glukokortikoidy, inhibitory kalcineurinu (cyklosporin, takrolimus) atd., které ovlivňují hladinu cukru v krvi
8. Základní režim léčby diabetu byl v posledních 2 týdnech stabilní.

Mezi klíčová kritéria vyloučení patří:

1. Hypoglykémie se vyskytuje více než 2krát za měsíc
2. Ketoacidóza v anamnéze
3. Pacienti, kteří jsou léčeni swiramem a digoxinem
4. Pacienti s akutním poškozením ledvin (sérový kreatinin zvýšený o ≥ 50 % během 1 týdne) 5. Abnormální funkce jater (ALT > 3násobek horní hranice normální hodnoty)

6. Hemoglobin <80 g/l nebo >150 g/l 7. Krevní tlak pacientů s nedávnou symptomatickou hypotenzí je nižší než 90/60 mmHg 8. V posledním měsíci došlo k akutnímu infarktu myokardu, cévní mozkové příhodě 9. Existuje systémová aktivní infekce nebo nevyléčený nádor 10. Dialyzační režim HD pacientů zahrnoval léčbu HP 11. Účast na jiných intervenčních klinických studiích 12. Těhotné nebo kojící ženy 13. Jiné situace, o kterých se výzkumník domnívá, že nejsou vhodné pro zapojení do studie