진행된 악성 고형 종양 환자의 폴리 페놀 전체 종양 세포 백신
진행된 악성 고형 종양 환자에서 폴리 페놀 전체 종양 세포 백신의 안전성, 내약성 및 예비 항 종양 활성을 평가하기위한 임상 시험
연구 개요
상세 설명
악성 고형 종양은 상피 조직 (암종), 중간 엽 조직 (육종) 또는 신경계 (신경 교종 등)에서 유래하는 악성 종양입니다. Global Cancer Statistics 2022에 따르면 2022 년에는 전 세계적으로 1 억 9,960 만 건의 새로운 암 사례와 9,700 만 명의 새로운 사망이 있으며 고형 종양은 대부분의 사례를 설명 할 것입니다. 전반적으로, 연간 글로벌 암 발병률은 계속 증가하고 있으며 2050 년의 새로운 암의 수는 3,530 만 건으로 증가 할 것으로 예상됩니다. 암은 전 세계적으로 주요 건강 도전으로 남아 있으며 인간의 삶의 안전과 삶의 질에 심각한 영향을 미칩니다.
종양 백신은 특정 항 종양 면역 반응을 유발하기 위해 신체의 면역계를 이용하여 종양 성장 및 전이의 억제를 달성하기위한 유망한 면역 치료제입니다. 최근 몇 년 동안, 종양 백신의 발달에서 인상적인 진전이 이루어졌으며, 수백 개의 이러한 백신이 현재 개발 중이며 임상 시험 중입니다. 이들 백신 유형은 주로 종양 세포 백신, 수지상 세포 백신, 펩티드 백신, 종양 분해 바이러스 또는 박테리아 벡터 백신 및 핵산 백신이다. 전형적으로, 종양 백신의 효과는 선천성 면역계를 자극하기 위해 충분히 많은 수의 종양 항원의 이용 가능성과 항원 교차-제시 및 T- 세포 면역 활성화를 달성하는 능력에 의존한다. 그러나,이 단계에서 개발 된 대부분의 종양 백신에는 완전한 항원 정보가 포함되어 있지 않으며, 이는 백신의 임상 효능에 영향을 미치고 적용 확장을 방해합니다. 충분한 수의 종양 항원의 부족으로 인해 불충분 한 면역 자극으로 인한 면역 탈출 문제를 피하기 위해,자가 종양 세포의 발달 및 완전한 특이 적 종양 관련 항원의 보유는 개인화 된 백신의 발달의 핵심이되었다.
전체 종양 세포 백신 (TCV)은 고전적인 개별화 된 종양 면역 요법이며, 이들의 장점은 환자 자신의 전체 일련의 종양 관련 항원을 포함시키는 데 있으며, 이는 동시에 다중 미지의 종양 항원을 최적으로 표적으로 표적으로 표적화 할 수 있으며, 따라서 종양 항원의 상실에 의해 면역 탈출을 피하고, 종양 및 반복의 중요한 적용 전망을 갖는다. 종양 발생, 발달 및 재발을 억제하기위한 중요한 적용 전망이 있습니다. 그것의 작용 메커니즘은 종양-유도 된 면역 억제를 극복하고, 면역 원성을 향상시키고, 환자의 면역 체계를 활성화시키고, 신체의 세포 및 체액 면역 반응을 유도하며, 종양을 제어하거나 청소하는 목표를 달성하기 위해 환자의 신체에 종양 항원을 도입하는 것이다. 이러한 전략은 유망하지만, 백신 제조 동안 온전한 종양 항원을 유지하고 항 종양 면역 반응을 효과적으로 유발하는 것은 여전히 어렵다. 또한, 온전한 종양 세포로 만든 백신은 일반적으로 효과적인 면역 반응을 이끌어 내지 못하기 때문에 백신으로서 면역 원성을 향상시키기 위해 과학자들은 면역 가능성을 향상시키기 위해 다양한 중재를 도입하기 위해 보조제 관련 접근법을 탐구하고있다. 그러나 이러한 방법은 일반적으로 복잡하고 시간이 많이 걸리므로, TCV의 주문형 면역 형성을 달성하기 위해 학제 간 교차를 통해 새로운 개념과 기술을 개발해야 할 긴급한 필요성이 있습니다.
최근에, 연구자 팀은 금속 폴리 페놀 나노 코팅에 의해 종양 세포를 캡슐화하는 새로운 전략을 개발했으며 백신 대응제로서 표면 변형을 갖는 박테리아 리포 폴리 사카 라이드 (LPS)를 사용하여 전체 세포 백신 (LMP 백신이라고 함)을 추가로 구성했다. 이 연구에서, 식물 폴리 페놀의 단일 세포 코팅을 구성함으로써, 캡슐화 된 종양 세포의 모든 신 생물 항원이 보존되었고, 수지상 세포에 의한 흡수시, LMP 백신은 수지상 세포 내부의 종양 이온과 종양 항원 성분을 촉진하여 종양이 촉진하여 종양을 촉진시켰다. 수지상 세포 및 종양 항원 신호를 T 세포에 추가로 제시하여 LMP 백신의 연구 결과가 2024 년 Angewandte Chemie International Edition에 발표되었으며 "핫 페이퍼"로 선정되어 널리주의를 얻었습니다. 이 연구는 C57BL/6 마우스를 사용하여 B16F10 흑색 종 모델을 확립하고, 0 일째에 종양 세포를 접종 한 후, 마우스를 3, 6, 9 및 15 일에 LMP 백신과 피하로 주사 하였다. 결과는 PBS 대조군과 비교하여 LMP 백신 그룹에서 종양 성장이 유의하게 억제되었으며, 평균 종양 부피는 20 일째에 단지 350 mm³였으며, PBS 그룹의 평균 종양 부피는 1,200 mm³ 이상이었다. PBS 그룹의 평균 종양 부피는 1200mm³를 초과 하였다. 또한, LMP 백신이 항-프로그래밍 된 세포 사멸 리간드 1 (항 -PD-L1)과 조합되었을 때, 치료 효과는 훨씬 더욱 두드러졌으며, 결합 된 치료를받는 모든 마우스의 종양 부피는 100 mm³ 미만으로 감소함에 따라 상당히 감소되었다. 또한, 연구자들은 LMP 백신의 안전, 특히 종양 세포의 불 활성화 및 이차 종양 형성의 위험에 특별한주의를 기울였다. 결과는 LMP 백신이 종양 세포의 제조 동안 금속 폴리 페놀 나노 코팅의 캡슐화에 의해 성공적으로 불 활성화되었으며, 이는 주사 후 증식 능력을 상실했다. 최대 27 일 동안 마우스에서 생체 내 관찰을 통해, 연구자들은 LMP 백신을받는 마우스가 종양 성장의 징후를 나타내지 않았지만, 대조군의 마우스는 27 일 이내에 1,400 mm³를 초과하는 유의 한 종양을 신속하게 발전시켰다. 또한, 주요 기관 (심장, 간, 비장 및 신장)의 조직 병리학 적 분석에 의해, H & E 염색은 마우스의 상이한 처리 그룹 사이의 장기 조직학에 유의 한 차이를 보이지 않았으며, 이는 LMP 백신이 상당한 조직 손상을 일으키지 않았 음을 시사한다. 아스 파르 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 (AST), AST), 알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 (ALT), 알부민 (ALB), 크레아틴 키나제 (CK), 크레아티닌 (CREA) 및 우레아 (우레아)를 포함한 주요 혈액 생화학 적 분석은 모두 정상적인 기준 범위 내에서 LMP 예방 접종의 체계 안전을 추가로 확인시켜 주었다. 함께, 이들 데이터는 LMP 백신이 효과적인 항 종양 면역 반응뿐만 아니라 우수한 생체 적합성 및 안전성을 제공하고, 2 차 종양 형성을 유발하지 않으며, 임상 적용을위한 견고한 안전 기반을 제공한다는 것을 나타낸다. 요약하면, 결과는 LMP 백신이 바이오페르프이고 1 차 종양 성장 및 전이를 억제 할 수 있음을 보여준다. 항-프로그래밍 된 세포 사멸 리간드 1 (항 -PD-L1)과 함께, 상승성 종양 억제 효과를 보여 주었고, 이는 클리닉에서 우수한 항 종양 치료 효과를 달성하는데 중요하다.
이 프로젝트는 이전 연구에 기초하여 1 단계 임상 연구를 수행하고, 초기에 가능한 효과적인 용량을 탐구하고, 안전성 및 내약성을 평가하고, 질병의 장기 조절을 달성하기 위해 고급 고형 종양 환자의 치료를위한 더 많은 옵션을 제공 할 것으로 예상됩니다. 이 프로젝트의 개발은 전체 종양 세포 백신의 연구 및 개발을위한 새로운 아이디어, 전략 및 이론적 기초를 제공 할 것입니다. 동시에 독립적 인 지적 재산권을 가진 독창적 인 신약을 얻을 것으로 예상됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Xingchen Peng, Professor
- 전화번호: 18980606753
- 이메일: pxx2014@163.com
연구 장소
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, 중국, 610041
- 모병
- West China Hospital, Sichuan Universit
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연락하다:
- Xingchen Peng, Ph.D
- 전화번호: +8618980606753
- 이메일: pxx2014@163.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준 :
- 선별 당시 18 ~ 65 세 (경계선 가치 포함) 남성 또는 여성 환자.
진행된 전이성 악성 고형 종양 (피부 또는 사지 흑색 종/머리 및 목 종양/연조직 종양 등)은 2 차 또는 더 높은 치료의 이전 실패로 조직 학적 또는 세포 학적으로 확인되었다 (중국 임상 종양학 (CSCO) 흑색 종이 (CSCO) 2024, CSCO 헤드 및 넥 종양 2024 및 CSCO 종양 지침 및 소프트로 유도 명이 안내서를 참조하십시오.
참고 : 고급 전이성 흑색 종 : 1 차 표준 치료에는 다카르 바진/티모 졸로 마이드 ± 백금 ± 엔도가 포함되며, BRAF V600 돌연변이가 운반되는 경우 Dabrafenib + Trametinib가 권장됩니다. 2 라인 치료는 1 차 치료와 다른 약물 요법으로 고려 될 수 있으며, PD-1 모노클로 날 항체가 첫 번째 라인에서 사용되지 않는 경우, 두 번째 라인에서 파볼 리주 맙 또는 트레 프로 티리 주맙이 권장됩니다. 종양 감소가 시급히 필요한 경우, 표적화 된 약물 또는 화학 요법 조합 요법 (파클리탁셀/알부민 파클리탁셀 ± 백금 ± 항 대동맥 약물)이 두 번째 라인에서 선호됩니다. NRAS 돌연변이가 운반되는 경우, 툴롤라 메티 닙 (HL085)이 권장됩니다.
(ii) 고급 전이성 두부 및 목 종양 : 1 차 표준 치료는 펨브 롤리 주맙 + 시스플라틴/카보 플라틴 + 5-FU, 펨브 롤리 주맙 (CPS ≥ 1), 시스플라틴/카보 플라틴 + 5-FU + CETUXIAB, CISPLATIN + DICATIL + CETUXIMAB 및 COSPLATIN/COSPLATIN/CISPLATIN. 파클리탁셀 ± 세툭시 맙. 나 불리 주맙과 같은 2 차 또는 구제 요법이 권장됩니다.
(iii) 고급 전이성 연조직 육종 : 일차 표준 치료에는 독소루비신 ± 이소 시클로 포스 파 미드 화학 요법이 포함되며, 2 차 치료는 특정 유형의 화학 요법 또는 아밀로 로티 닙 표적 요법에 기초합니다.
- Recist v1.1 기준에 따라 적어도 1 개의 측정 가능 또는 평가 가능한 병변의 존재.
- 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 물리적 상태 점수 : 0 ~ 2.
- 예상 생존 ≥ 3 개월.
주요 기관의 좋은 기능과 다음과 같은 요구 사항은 치료를 받기 전 7 일 이내에 시험 지수에 의해 충족됩니다.
Hemoglobin ≥80 g/L; 호중구 수> 1.5 × 109/L; 혈소판 수 ≥80 × 109/L;
② 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 (ULN)의 상한; 알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 (ALT) 또는 아스파 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 (AST) ≤ 2.5 × uln; 간 전이가있는 경우 ALT 또는 AST ≤ 5 × ULN;
Creatinine (SCR) ≤ 1.5 × ULN 또는 크레아티닌 클리어런스 (CRCI) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault Formula) (16.6 부록 VI 참조);
prothrombin 시간 (PT), 국제 정규화 된 비율 (INR) ≤ 1.5 x ULN (와파린 항 응고가 사용되지 않는 한).
⑤ 심장 기능 : 좌심실 배출 분율 (LVEF) ≥50%.
- 재판 전에 서면 사전 동의를 이해하고 자발적으로 서명 할 수 있습니다.
제외 기준 :
- 피부의 경화 및 비 재생성 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암, 피상 방광암, 자궁 경부암, 위장관 내 암종 및 조사자가 등록 할 수없는 것으로 간주되는 악성 종양의 역사를 제외하고 다른 종양의 이전 병력이있는 환자.
- 잘 통제되지 않은 병용 된 심장 임상 상태 또는 질병 (예 : New York Heart Association) 클래스 II 이상 (16.5 부록 V 참조), 불안정한 협심증, 6 개월 이내에 심근 경색, 대상 또는 심근 경색증, 대상 또는 심실 성 경색증이 임상 적으로 중요하고 치료 또는 개입이 필요합니다.
- 천식의 이전 및 현재 객관적인 증거, 폐 섬유증의 병력, 간질 폐렴, 폐렴, 방사선 폐렴염, 약물 관련 폐렴 및 심하게 손상된 폐 기능이있는 환자.
- 통제 할 수없는 임상 질환 (예를 들어, 호흡기, 순환, 소화, 신경 학적, 혈액 학적, 생식기, 내분비 시스템 장애) 또는 정신과 질환 (예 : 우울증, 정신 분열증) 또는 조사자가 동의 한 조항에 의해 평가 된 것으로 가정 한 것으로 평가 된 기타의 동의를 방해하는 것으로 가정 한 결과, 잠재적으로 위험을 방해하고, 잠재적으로 결과를 방해하는 것으로 간주합니다. 이 시험에서 또는 그렇지 않으면 연구의 목적을 달성하는 데 방해가됩니다.
- 면역 관련 신경계 장애, 다발성 경화증,자가 면역 (탈수성) 신경 병증, 길인-바레 증후군, 미스 혈증 그레이미스, 썰매 장애, 경화성 조직 질환을 포함한 활성자가 면역 질환 또는자가 면역 (탈수성) 신경 병증, 구이란-바르레 증후군, 경화성 조직 질환을 포함하는자가 면역 질환의 병력이 있습니다. 크론 병 및 궤양 성 대장염,자가 면역 간염, 독성 표피 괴사 균형 (10) 또는 Stevens-Johnson 증후군 (안정적인 용량의 인슐린에 대한 I 형 당뇨병 제외).
- 시험 약물에 대한 알레르기 (부형제 포함). 아나필락시스, 아나필락시스 후두 부종, 아나필락시스 호흡 곤란, 아나필 랙틱 푸 푸라, 혈소판 감소 성 자르 푸라와 같은 약물, 음식 또는 예방 접종에 대한 심각한 알레르기의 사전 병력 및 국소화 된 아나필 랙션 괴사 반응 (Arthus 반응).
- 피내 주사 금기 사항의 존재 : ① 주사 부위 염증, 외상 궤양. ② 심각한 출혈, 응고 경향, 혈소판 또는 응고 계수가 크게 감소했습니다. inciverstigater 조사관의 의견으로는 예방 접종 현장에서의 국소 반응의 관찰을 막을 수있는 예방 접종 현장의 이상 또는 영구 신체 예술 (예 : 문신).
- 선별 전 3 개월 이내에 다른 약물 또는 장치 임상 시험에 참여합니다.
- 주요 수술 (카테터 삽입, 프로토콜에 대한 생검 절차 등과 같은 사소한 수술 등은 예방 접종의 첫 번째 용량 전 4 주 전 또는 등록, 방사선 요법, 표적, 면역 체크 포인트 억제제, interferon, live/live artenuated altenuated allatments 및 기타 치료법 전 수술 또는 외상의 영향을 제거하는 14 일 미만 이내에 배제 기준이 아닙니다).
- 항 종양 치료 관련 부작용 (탈모증 제외)에 대해 NCI CTCAE ≤ 1 등급으로 회복되지 않은 환자.
- 코르티코 스테로이드 (> 10 mg/일의 프레드니손 또는 다른 글루코 코르티코이드의 동등한 용량) 또는 다른 예방 접종 전 14 일 이내에 다른 면역 억제제를 이용한 전신 요법의 대상. 활성자가 면역 질환이 없을 때 용량 ≤ 10 mg/일 프레드니손 효능 용량으로 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 호르몬 대체가 허용된다.
- 알려진 B 형 간염 바이러스 (HBV), C 형 간염 바이러스 (HCV), 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV) 및 매독 감염, 또는 양성 B 형 간염 표면 항원 (HBSAG), 간염 B 코어 항체 (HBCAB), C 형 간염 바이러스 (HBCAB), HCVAB) 스크리닝시 항체 시험 : HBSAG (+) 또는 HBCAB (+) 및 HBV DNA 카피 수 ≥ 2000 IU/ML (또는 호스트 연구 센터에서 양성 시험 값의 하한); 호스트 연구 센터에서 HCVAB 양성 및 HCV RNA ≥ ULN.
- 환자는 활성 결핵 (TB)의 병력이 있습니다 (활성 TB를 가진 환자는 흉부 X- 선, 가래에 대해 검사해야하며 임상 징후 및 증상으로 제외) 또는 활성 TB; 또는 전신 요법이 필요한 심각한 급성 또는 만성 감염.
- 약물 남용 또는 알코올 또는 약물 남용과 같은 알려진 의학적, 심리적 또는 사회적 상태.
- 약물 주사 전체 과정 후 최대 12 개월 동안 선별 기간을 가진 임신 또는 모유 수유 여성, 여성 대상의 계획된 임신 또는 남성 피험자의 파트너의 계획된 임신.
- 수사관의 의견에 따르면이 재판에 참가하는 데 주제가 부적절하게 만드는 다른 요인.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 폴리 페놀 전체 종양 세포 백신
이 연구에서, 3 명의 환자의 그룹은 "3+3"용량 등반을 당했으며, 5 × 10*6, 2 × 10*7 및 5 × 10*7 세포/용량의 순차적으로 시험하여, 등반 동안 환자를 면밀히 모니터링하고 선량-제한 독성 (DLT) 사이클 후의 DLT 사건의 발생 후, DLT의 발생 후 DLT 사건의 발생을 평가하고, DLT의 발생 후, DLT의 안전성을 얻었다. 다음 용량 그룹이 시작되었다.
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3 명의 환자가 각 용량 그룹에 등록하였고, 5 x 10*6, 2 x 10*7 및 5 x 10*7 세포/용량의 용량 그룹을 계획했습니다.
투여 요법은 5 회 용량의 기초 면역 및 후속 개별 치료로 구성되었다.
기저 면역에서, 투여 시간은 D0, D14, D28, D42 및 D56이었다.
5 회 용량의 기저 면역이 완료된 후, 후속 개별 치료는 대상의 종양 평가, 즉 총 4 회 용량에 대해 월 1 백만 백신 접종에 기초하여 조사자에 의해 결정되었다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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안전과 내약성.
기간: 첫 번째 복용량 시점부터 마지막 백신 접종 후 14 일.
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DLT는 다음과 같이 DLT 관찰 기간 동안 발생하는 치료 약물 관련 TEA 또는 임상 적으로 유의미한 비정상 실험실 시험으로 정의되었다 : 1) 혈액 학적 독성 : ① ≥ 4 등급 중 호중구 감소증은 5 일 이상 지속되며 (증상 치료 후); 출혈 경향이있는 혈소판 감소증; ⑤ ≥ 4 등급 4 빈혈. 임상 적으로 관련된 징후 또는 증상이없는 실험실 검사 ②
동시 등급 ≥2 총 빌리루빈 고도 및 등급 ≥3 alanine aminotransferase (ALT) 또는 아스파 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 (AST) 고도 (건초의 규칙); 간 전이 환자의 경우, AST 또는 ALT> 8 x 정상 (ULN)의 상한체; 및 14 일 이상 AST 또는 ALT> 5 x uln.
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첫 번째 복용량 시점부터 마지막 백신 접종 후 14 일.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적인 응답 속도 (ORR)
기간: 환자가 연구에 등록한 시점부터 전체 연구 완료까지 평균 1 년.
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그것은 종양이 어느 정도 줄어들고 일정 기간 동안 유지 된 환자의 비율을 말합니다.
약물의 항 종양 활동을 측정하는 것은 직접적인 지표입니다. 일반적으로 총 환자 수에서 완전한 반응 (CR) 및 부분 반응 (PR)을 가진 환자 수의 합의 백분율로 계산됩니다.
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환자가 연구에 등록한 시점부터 전체 연구 완료까지 평균 1 년.
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무 진행 생존 (PFS).
기간: 환자가 연구에 등록한 시점부터 전체 연구 완료까지 평균 1 년.
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PFS는 연구 치료 개시에서 임의의 원인으로 인한 PD 또는 사망의 첫 번째 발생까지의 시간 간격으로 정의되었습니다.
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환자가 연구에 등록한 시점부터 전체 연구 완료까지 평균 1 년.
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전체 생존 (OS).
기간: 환자가 연구에 등록한 시점부터 전체 연구 완료까지 평균 1 년.
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OS는 연구 치료 시작부터 피험자의 사망에 이르기까지 시간 간격으로 정의되었습니다.
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환자가 연구에 등록한 시점부터 전체 연구 완료까지 평균 1 년.
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Xingchen Peng, Professor, Department of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
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