En polyphenol hel tumorcellevaccine hos patienter med avancerede maligne faste tumorer

Maligne faste tumorer er ondartede tumorer, der stammer fra epitelvæv (karcinom), mesenchymalt væv (sarkom) eller nervesystemet (gliom osv.). I henhold til Global Cancer Statistics 2022 vil der være 19,96 millioner nye kræftsager og 9,74 millioner nye dødsfald globalt i 2022, med faste tumorer, der tegner sig for de fleste af disse tilfælde. Samlet set fortsætter den årlige globale kræftforekomst med at tendens opad, og antallet af nye kræftformer i 2050 forventes at stige til 35,3 millioner sager. Kræft er stadig en stor sundhedsudfordring globalt med alvorlige konsekvenser for menneskelivets sikkerhed og livskvalitet.

Tumorvacciner er en lovende immunterapeutisk modalitet for at opnå hæmning af tumorvækst og metastase ved at anvende kroppens immunsystem til at udløse en specifik anti-tumorimmunrespons. I de senere år er der gjort imponerende fremskridt i udviklingen af ​​tumorvacciner, og hundreder af sådanne vacciner er i øjeblikket under udvikling og i kliniske forsøg. Disse vaccinetyper er hovedsageligt tumorcellevacciner, dendritiske cellevacciner, peptidvacciner, onkolytiske virale eller bakterielle vektorvacciner og nukleinsyrevacciner. Effektiviteten af ​​tumorvacciner er typisk afhængig af tilgængeligheden af ​​et tilstrækkeligt stort antal tumorantigener til at stimulere det medfødte immunsystem og evnen til at opnå antigen-tværpræsentation og T-celle immunaktivering. Imidlertid indeholder de fleste tumorvacciner, der er udviklet på dette trin, ikke komplet antigen information, hvilket påvirker den kliniske effektivitet af vaccinen og hindrer applikationsudvidelse. For at undgå problemet med immunudslip forårsaget af utilstrækkelig immunstimulering på grund af manglen på et tilstrækkeligt antal tumorantigener, er udviklingen af ​​autologe tumorceller og fastholdelse af komplet specifik tumorassocierede antigener blevet nøglen til udvikling af personaliserede vacciner.

Whole tumor cell vaccine (TCV) is a classic individualized tumor immunotherapy, and its advantage lies in the inclusion of the patient's own full series of tumor-associated antigens, which can simultaneously target multiple unknown and known tumor antigens optimally, thus avoiding immune escape caused by the loss of tumor antigens, and has an important application prospect for the inhibition of tumor development, progression and recurrence. Det har vigtige applikationsudsigter til at hæmme tumorforekomst, udvikling og tilbagefald. Dens virkningsmekanisme er at introducere tumorantigener i patientens krop for at overvinde tumorinduceret immunsuppression, forbedre immunogeniciteten, aktivere patientens eget immunsystem, inducere kroppens cellulære og humorale immunresponser og nå målet om at kontrollere eller rydde tumoren. Selvom disse strategier er lovende, er det stadig vanskeligt at bevare intakte tumorantigener og effektivt udløse antitumorimmunresponser under vaccineforberedelse. Eftersom vacciner fremstillet af intakte tumorceller normalt undlader at fremkalde en effektiv immunrespons for at forbedre deres immunogenicitet som vacciner, har forskere undersøgt adjuvansrelaterede tilgange til at indføre forskellige interventioner for at forbedre deres immunpotentiale. Imidlertid er disse metoder normalt komplekse og tidskrævende, og derfor er der et presserende behov for at udvikle nye koncepter og teknologier gennem tværfaglige kryds for at opnå on-demand immunopotentiering af TCV'er.

For nylig udviklede teamet af efterforskere en ny strategi for indkapsling af tumorceller ved metalliske polyphenol-nanocoatings og konstruerede yderligere en helcelle-vaccine (benævnt LMP-vaccine) under anvendelse af bakteriel lipopolysaccharid (LPS) med overflademodifikation som en vaccineadjuvant. I denne undersøgelse blev alle neoplastiske antigener af de indkapslede tumorceller ved at konstruere en enkeltcellebelægning af plantepolyfenoler bevaret og ved optagelse af dendritiske celler til at stimulere den medfødte immunveje, som syngerant med tumen antydes inde i de dendritiske celler til at stimulere den, den medfødte, den medfødte, den medfødte, den medfødte, den medfødte, den medfødte, den medfødte, den medfødte, den medfødte, den, der stimulerer den, den medfødte anneponenter og tumorantigenten i de dendritiske celler til at stimulere den, den, med at stimulere den, den, der stimulere den, den, der stimulere den, den, der stimulere den, den, der stimulerer den indvendige immunstane, som sonnergoriteterne var ved Faciliterede modningen af ​​de dendritiske celler og præsenterede yderligere tumorantigensignaler til T -cellerne, hvilket resulterede i et forbedret forskningsresultaterne af LMP -vaccine blev offentliggjort i Angewandte Chemie International Edition i 2024 og valgt som "varmt papir", som fik bred opmærksomhed. Undersøgelsen anvendte C57BL/6 -mus til at etablere en B16F10 -melanommodel, og efter inokulation med tumorceller på dag 0 blev musene injiceret subkutant med LMP -vaccinen på dag 3, 6, 9 og 15. Resultaterne viste, at tumorvækst blev signifikant inhiberet i LMP -vaccinegruppen sammenlignet med PBS -kontrolgruppen, og det gennemsnitlige tumorvolumen var kun 350 mm³ på dag 20, mens det gennemsnitlige tumorvolumen af ​​PBS -gruppen var mere end 1.200 mm³. Den gennemsnitlige tumorvolumen for PBS -gruppen overskred 1200 mm³. Når LMP-vaccinen blev kombineret med anti-programmeret celledødligand 1 (anti-PD-L1), blev den terapeutiske virkning endnu mere udtalt, og tumorvolumenet af alle mus, der fik den kombinerede behandling, blev reduceret signifikant med den gennemsnitlige tumorvolumen reduceret til mindre end 100 mm³, hvilket demonstrerede en syngerisk tumor-suppress-effekt. Derudover var efterforskerne særlig opmærksom på sikkerheden ved LMP -vaccinen, især inaktivering af tumorceller og risikoen for sekundær tumorigenese. Resultaterne viste, at LMP -vaccinen med succes blev inaktiveret ved indkapsling af metalpolyphenol -nanocoatings under fremstilling af tumorceller, som mistede deres proliferationsevne efter injektion. Gennem in vivo -observationer hos mus i op til 27 dage fandt efterforskerne, at mus, der modtog LMP -vaccinen, ikke viste nogen tegn på tumorvækst, hvorimod mus i kontrolgruppen hurtigt udviklede signifikante tumorer, med tumorvolumener, der oversteg 1.400 mm³ inden for 27 dage. Ved histopatologisk analyse af større organer (hjerte, lever, milt og nyrer) viste H&E farvning ikke nogen signifikante forskelle i organhistologi mellem de forskellige behandlingsgrupper af mus, hvilket antyder, at LMP -vaccinen ikke forårsagede signifikant vævsskade. Nøgleblod biokemiske analyser, herunder aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), albumin (ALB), kreatinkinase (CK), kreatinin (CREA) og urinstof (urinstof) var alle inden for de normale referencepladser, som yderligere bekræftede den systemiske sikkerhed for LMPP -vaccinen. Tilsammen indikerer disse data, at LMP-vaccinen tilvejebringer en effektiv antitumorimmunrespons såvel som god biokompatibilitet og sikkerhed, ikke forårsager sekundær tumorigenese og giver et solidt sikkerhedsfundament til klinisk anvendelse. Sammenfattende viser resultaterne, at LMP -vaccine er biosafe og kan hæmme primær tumorvækst og metastase. I kombination med anti-programmeret celledød ligand 1 (anti-PD-L1) viste den synergistiske tumorinhiberingseffekter, hvilket er vigtigt for at opnå overlegne antitumorterapeutiske virkninger i klinikken.

Dette projekt har til hensigt at udføre kliniske fase I-kliniske undersøgelser på grundlag af det tidligere arbejde, der oprindeligt undersøgte den mulige effektive dosis, evaluering af dens sikkerhed og tolerabilitet med henblik på at opnå langvarig kontrol af sygdommen, som forventes at give flere muligheder for behandling af patienter med avancerede ondartede faste tumorer. Udviklingen af ​​dette projekt vil give nye ideer, strategier og teoretisk grundlag for forskning og udvikling af hele tumorcellevacciner; På samme tid forventes det at få originale nye stoffer med uafhængige intellektuelle ejendomsrettigheder.