uma vacina de células tumorais inteiras de polifenol em pacientes com tumores sólidos malignos avançados
Um ensaio clínico para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a atividade preliminar antitumoral de uma vacina de células tumorais inteiras de polifenol em pacientes com tumores sólidos malignos avançados
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Tumores sólidos malignos são tumores malignos que se originam no tecido epitelial (carcinoma), tecido mesenquimal (sarcoma) ou sistema nervoso (glioma, etc.). De acordo com a Global Cancer Statistics 2022, haverá 19,96 milhões de novos casos de câncer e 9,74 milhões de novas mortes em globalmente em 2022, com tumores sólidos representando a maioria desses casos. No geral, a taxa anual de incidência global de câncer continua a aumentar, e o número de novos cânceres em 2050 deve aumentar para 35,3 milhões de casos. O câncer continua sendo um grande desafio à saúde globalmente, com sérias implicações para a segurança da vida humana e a qualidade de vida.
As vacinas tumorais são uma modalidade imunoterapêutica promissora para alcançar a inibição do crescimento e metástase do tumor, utilizando o sistema imunológico do corpo para desencadear uma resposta imune antitumoral específica. Nos últimos anos, foi feito um progresso impressionante no desenvolvimento de vacinas tumorais, e centenas dessas vacinas estão atualmente em desenvolvimento e em ensaios clínicos. Esses tipos de vacina são principalmente vacinas de células tumorais, vacinas de células dendríticas, vacinas peptídicas, vacinas vetoriais virais ou bacterianas oncolíticas e vacinas contra ácido nucleico. Normalmente, a eficácia das vacinas tumorais baseia-se na disponibilidade de um número suficientemente grande de antígenos tumorais para estimular o sistema imunológico inato e a capacidade de alcançar a apresentação cruzada do antígeno e a ativação imune das células T. No entanto, a maioria das vacinas tumorais desenvolvidas nesta fase não contém informações antigênicas completas, que afetam a eficácia clínica da vacina e dificulta a expansão da aplicação. Para evitar o problema da fuga imune causada por estimulação imunológica insuficiente devido à falta de um número suficiente de antígenos tumorais, ao desenvolvimento de células tumorais autólogas e à retenção de antígenos específicos associados ao tumor específicos se tornaram a chave para o desenvolvimento de vacinas personalizadas.
Whole tumor cell vaccine (TCV) is a classic individualized tumor immunotherapy, and its advantage lies in the inclusion of the patient's own full series of tumor-associated antigens, which can simultaneously target multiple unknown and known tumor antigens optimally, thus avoiding immune escape caused by the loss of tumor antigens, and has an important application prospect for the inhibition of tumor development, progression and recurrence. Possui importantes perspectivas de aplicação para inibir a ocorrência, desenvolvimento e recorrência do tumor. Seu mecanismo de ação é introduzir antígenos tumorais no corpo do paciente, a fim de superar a imunossupressão induzida pelo tumor, aumentar a imunogenicidade, ativar o próprio sistema imunológico do paciente, induzir as respostas imunes celular e humoral do corpo e atingir o objetivo de controlar ou limpar o tumor. Embora essas estratégias sejam promissoras, ainda é difícil reter antígenos tumorais intactos e efetivamente desencadear respostas imunes antitumorais durante a preparação da vacina. Além disso, como as vacinas feitas de células tumorais intactas geralmente falham em provocar uma resposta imune eficaz, a fim de melhorar sua imunogenicidade como vacinas, os cientistas têm explorado abordagens relacionadas ao adjuvante para introduzir várias intervenções para melhorar seu potencial imunológico. No entanto, esses métodos geralmente são complexos e demorados e, portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver novos conceitos e tecnologias por meio de interseções interdisciplinares para alcançar a imunopotenciação sob demanda de TCVs.
Recentemente, a equipe de investigadores desenvolveu uma nova estratégia de encapsular células tumorais por nanocombolas de polifenol metálicas e construiu ainda mais uma vacina de células inteiras (referida como vacina para LMP) usando lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) com modificação de superfície como adjuvante da vacina. Neste estudo, ao construir um revestimento de célula única de polifenóis vegetais, todos os antígenos neoplásicos das células tumorais encapsuladas foram preservadas e, após a captação por células dendríticas, a vacina LMP liberou os íons de manganês e os componentes do símbolo que as células de fórmicas estimulam o impune que o tuminado é o insetido, o tumino, que as células de fórmicas estimulam o impune que o tuminado A maturação das células dendríticas e ainda apresentou os sinais de antígeno tumoral às células T, resultando em um aprimoramento dos resultados da pesquisa da vacina LMP foram publicadas na edição de Angewandte Chemie International em 2024 e selecionada como "papel quente", que ganhou ampla atenção. O estudo utilizou camundongos C57BL/6 para estabelecer um modelo de melanoma B16F10 e, após inoculação com células tumorais no dia 0, os camundongos foram injetados subcutâneos com a vacina LMP nos dias 3, 6, 9 e 15. Os resultados mostraram que o crescimento do tumor foi inibido significativamente no grupo de vacina LMP em comparação com o grupo controle da PBS, e o volume médio do tumor foi de apenas 350 mm³ no dia 20, enquanto o volume médio do tumor do grupo PBS foi superior a 1.200 mm³. O volume médio do tumor do grupo PBS excedeu 1200 mm³. Além disso, quando a vacina LMP foi combinada com o ligante da morte celular anti-programado 1 (anti-PD-L1), o efeito terapêutico foi ainda mais pronunciado e o volume do tumor de todos os camundongos recebendo o tratamento combinado foi significativamente reduzido, com o volume tumoral médio reduzido a menos de 100 mm³, demonstrando um synergista tumoral. Além disso, os pesquisadores prestaram atenção especial à segurança da vacina LMP, especialmente a inativação das células tumorais e o risco de tumorigênese secundária. Os resultados mostraram que a vacina LMP foi inativada com sucesso pelo encapsulamento de nanocombustíveis de polifenol metálico durante a preparação de células tumorais, que perderam sua capacidade de proliferação após a injeção. Através de observações in vivo em camundongos por até 27 dias, os pesquisadores descobriram que os ratos que receberam a vacina LMP não mostraram sinais de crescimento do tumor, enquanto camundongos no grupo controle desenvolveram rapidamente tumores significativos, com volumes tumorais superiores a 1.400 mm³ dentro de 27 dias. Além disso, por análise histopatológica dos principais órgãos (coração, fígado, baço e rins), a coloração com H&E não mostrou diferenças significativas na histologia dos órgãos entre os diferentes grupos de tratamento de camundongos, sugerindo que a vacina LMP não causou danos significativos no tecido. As principais análises bioquímicas no sangue, incluindo aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), albumina (ALB), creatina quinase (CK), creatinina (CREA) e uréia (uréia), estavam todos dentro das faixas de referência normais, que confirmaram ainda mais a segurança sistêmica dos Syrea do LMM. Juntos, esses dados indicam que a vacina LMP fornece uma resposta imune antitumoral eficaz, bem como boa biocompatibilidade e segurança, não causa tumorigênese secundária e fornece uma base de segurança sólida para aplicação clínica. Em resumo, os resultados mostram que a vacina de LMP é biossafe e pode inibir o crescimento e metástase do tumor primário. Em combinação com o ligante da morte celular anti-programado 1 (anti-PD-L1), mostrou efeitos sinérgicos de inibição tumoral, o que é importante para alcançar efeitos terapêuticos antitumorais superiores na clínica.
Este projeto pretende realizar estudos clínicos de Fase I com base no trabalho anterior, explorando inicialmente a possível dose efetiva, avaliando sua segurança e tolerabilidade, com o objetivo de obter controle de longo prazo da doença, que deve fornecer mais opções para o tratamento de pacientes com tumores sólidos malignos avançados. O desenvolvimento deste projeto fornecerá novas idéias, estratégias e base teórica para a pesquisa e desenvolvimento de vacinas de células tumorais inteiras; Ao mesmo tempo, espera -se que ele obtenha novos medicamentos originais com direitos de propriedade intelectual independentes.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Xingchen Peng, Professor
- Número de telefone: 18980606753
- E-mail: pxx2014@163.com
Locais de estudo
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, China, 610041
- Recrutamento
- West China Hospital, Sichuan Universit
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Contato:
- Xingchen Peng, Ph.D
- Número de telefone: +8618980606753
- E-mail: pxx2014@163.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Pacientes masculinos ou femininos com idades entre 18 e 65 anos (incluindo valores limítrofes) na triagem.
Tumores sólidos malignos metastáticos avançados (melanoma de pele ou limbo/tumores de cabeça e pescoço/tumores de tecidos moles, etc.) confirmados histologicamente ou citologicamente, com falha anterior de segunda linha ou tratamento superior (consulte as diretoras da China e as diretoras de tumores e a tumina e as diretoras de tuminos e a tumina e a tumina e a tumina e as diretoras de tumores e a tumina e a tumina e a tumina e as diretoras da csco e as diretoras da tumina e da tumora de csco.
Nota: ① Melanoma metastático avançado: O tratamento padrão de primeira linha inclui dacarbazina/timozolomida ± platina ± Endo, e o dabrafenib + trametinibe for recomendado se a mutação BRAF V600 for realizada. O tratamento de segunda linha pode ser considerado com uma terapia medicamentosa diferente do tratamento de primeira linha e se o anticorpo monoclonal PD-1 não for usado na primeira linha, o pabolizumab ou o treprotilizumab é recomendado na segunda linha. Se a redução do tumor for urgentemente necessária, medicamentos direcionados ou regimes de combinação de quimioterapia (paclitaxel/albumina paclitaxel ± platina ± medicamentos antivasculares) são preferidos na segunda linha. Se a mutação NRAS for transportada, recomenda -se o tulolametinibe (HL085).
(ii) Advanced metastatic head and neck tumors: first-line standard treatment includes pembrolizumab + cisplatin/carboplatin + 5-Fu, pembrolizumab (CPS ≥ 1), cisplatin/carboplatin + 5-Fu + cetuximab, cisplatin + docetaxel + cetuximab, and cisplatin/carboplatin + paclitaxel ± cetuximab. Recomenda-se terapia de segunda linha ou salvamento, como o nabulizumab.
(iii) Sarcoma de tecidos moles metastáticos avançados: O tratamento padrão de primeira linha inclui quimioterapia com doxorrubicina ± isociclofosfamida, e o tratamento de segunda linha é baseado no tipo específico de quimioterapia ou terapia direcionada a amilorotinibe.
- Presença de pelo menos 1 lesão mensurável ou avaliada de acordo com os critérios RECIST v1.1.
- Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Pontuação do status físico: 0 a 2.
- Sobrevivência esperada ≥ 3 meses.
Boa função dos principais órgãos e os seguintes requisitos são atendidos pelos índices de exame dentro de 7 dias antes do recebimento do tratamento:
① Hemoglobina ≥80 g/L; Contagem de neutrófilos> 1,5 × 109/L; contagem de plaquetas ≥80 × 109/L;
② Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN); Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Se houver metástases hepáticas, ALT ou AST ≤ 5 × ULN;
③ Creatinina (SCR) ≤ 1,5 × ULN ou depuração creatinina (CRCI) ≥ 60 ml/min (fórmula Cockcroft-Gault) (ver 16.6 Apêndice VI);
④ Tempo de protrombina (PT), relação normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x ULN (a menos que a anticoagulação da varfarina esteja sendo usada).
⑤ Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%.
- Capaz de entender e assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito antes do julgamento.
Critérios de exclusão:
- Pacientes com histórico prévio de outros tumores, exceto para carcinoma celular basal curado e não recorrente da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer de bexiga superficial, câncer de colo do útero in situ, gastrointestinal carcinoma para enfermidade.
- Pacientes com condições clínicas cardíacas concomitantes conhecidas ou doenças que não são bem controladas, por exemplo, New York Heart Association (NYHA) Classe II ou maior insuficiência cardíaca (ver 16.5 Apêndice V), angina instável, infarto do miocárdio dentro de 6 meses, as arritmias supraventriculares ou ventriculares que são clinicamente significativas e requeriam o tratamento ou o tratamento ou o tratamento ou o tratamento ou requerente.
- Pacientes com evidência objetiva anterior e atual de asma, história de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia relacionada a drogas e função pulmonar severamente prejudicada.
- Possuem qualquer doença clínica incontrolável (por exemplo, distúrbios respiratórios, circulatórios, digestivos, neurológicos, hematológicos, geniturinários e do sistema endócrino) ou doenças psiquiátricas (por exemplo, depressão, como a depressão, a possibilidade de que a prevenção de consentimento informado) ou outras pessoas que se destacam, como a prevenção de potencial, como a prevenção da possibilidade de terror, a prevenção de consentimento informado, com a possibilidade de que a prevenção de consentimento informado), que preveja a possibilidade de que a prevenção de consentimento informado, a prevenção de consentimento informado, a prevenção de consentimento informado, com a investigação da possibilidade, a provisão de consentimento informado. Este estudo, de outra forma, interfere em alcançar o objetivo do estudo.
- Have any active autoimmune disease or a history of autoimmune disease including, but not limited to, immune-related neurological disorders, multiple sclerosis, autoimmune (demyelinating) neuropathies, Guillain-Barre Syndrome, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus (SLE), connective tissue diseases, scleroderma, inflammatory bowel disease including Crohn's disease and Colite ulcerosa, hepatite auto-imune, necrólise epidérmica tóxica-relaxação (dez) ou síndrome de Stevens-Johnson (exceto diabetes tipo I em doses estáveis de insulina).
- Alergia ao medicamento de teste (incluindo qualquer excipiente). História prévia de alergia grave a qualquer medicamento, alimento ou vacinação, como anafilaxia, edema laríngeo anafilático, dispnéia anafilática, purpura anafilática, purpura do trombocitopênico e reação necrótica anafilática localizada (reação de arthus).
- A existência de contra -indicações de injeção intradérmica: ① Inflamação no local da injeção, ulceração de trauma. ② sangramento grave, tendência de coagulação, plaquetas ou fatores de coagulação significativamente reduzidos. ③ Quaisquer anormalidades ou arte corporal permanente (por exemplo, tatuagens) no local da vacinação que, na opinião do investigador, impediriam a observação de reações locais no local da vacinação.
- Participação em outros ensaios clínicos de medicamentos ou dispositivos dentro de 3 meses antes da triagem.
- Principais cirurgias (cirurgia menor, como cateterismo, procedimentos de biópsia exigidos por protocolo etc. não é um critério de exclusão) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de vacinação ou menos de 14 dias de eliminação das efeitos de cirurgia ou trauma antes da enrolamento, radioterapia, imunção, imunção inibidora, inibição de imunção, inibição de imunção, inibição de imunção, imunção, imunção, imunção, imunção, inibição de imunção, inibição de imunção, inibição de imunção, inibição de imunção, imunção, imunção, imunção, imunção, imunção inibidora, interferência.
- Pacientes que não se recuperaram para NCI CTCAE ≤ Grau 1 para reações adversas relacionadas à terapia antitumoral (exceto alopecia) após terapia antitumoral anterior.
- Indivíduos sobre terapia sistêmica com corticosteróides (> 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outros glicocorticóides) ou outros agentes imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose de vacinação. Esteróides inalados ou tópicos e reposição hormonal adrenal em doses ≤ 10 mg/dia da dose de eficácia de prednisona são permitidas na ausência de doença autoimune ativa.
- Known hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), and syphilis infections, or positive hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb), hepatitis C virus antibody (HCVAb), HIV antibody, and syphilitic spirochete (TP) Teste de anticorpos na triagem: HBSAG (+) ou HBCAB (+) e número de cópia do DNA do HBV ≥ 2000 UI/ml (ou o limite inferior dos valores de teste positivo no centro de pesquisa hospedeiro); RNA positivo e HCV ≥ ULN no centro de pesquisa hospedeiro.
- O paciente tem histórico de tuberculose ativa (TB) (pacientes suspeitos de ter TB ativa precisam ser examinados em radiografia de tórax, escarro e excluídos por sinais e sintomas clínicos) ou TB ativa; ou infecção aguda ou crônica grave que requer terapia sistêmica.
- História do abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais conhecidas, como abuso de álcool ou drogas.
- Mulheres grávidas ou que amamentam com um período de triagem até 12 meses após o curso completo da injeção de drogas, uma gravidez planejada em um sujeito feminino ou uma gravidez planejada no parceiro de um sujeito masculino.
- Quaisquer outros fatores que, na opinião do investigador, tornam inadequado para o sujeito entrar neste julgamento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Vacina de células tumorais inteiras polifenol
Neste estudo, um grupo de três pacientes foi submetido a uma subida de dose "3+3", testando sequencialmente doses de 5 × 10*6, 2 × 10*7 e 5 × 10*7 células/dose, com monitoramento próximo dos pacientes durante a escalada e a avaliação da ocorrência e dos eventos de DLT durante a limitação da Toxicidade de Limiting (DLT) O próximo grupo de dose foi iniciado.
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3 pacientes incluídos em cada grupo de dose e grupos de dose planejados de 5 x 10*6, 2 x 10*7 e 5 x 10*7 células/dose.
O regime de dosagem consistiu em 5 doses de imunização basal e subsequente tratamento individualizado.
Na imunização basal, os tempos de administração foram D0, D14, D28, D42 e D56.
Após a conclusão das 5 doses de imunização basal, o tratamento individualizado subsequente foi decidido pelo investigador com base na avaliação do tumor do sujeito, isto é, 1 vacinação por mês, totalizando 4 doses.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade.
Prazo: Desde o momento da primeira dose a 14 dias após a última vacinação.
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O DLT foi definido como um TEAE terapêutico relacionado a drogas ou um teste laboratorial anormal clinicamente significativo que ocorre durante o período de observação do DLT da seguinte forma: 1) Toxicidade hematológica: ① ≥ grau 4 neutropenia ④ ③ ③ ≥ ≥ ≥ ≥ aca ≥ grau 4 de nombro; trombocitopenia com tendência de sangramento; ⑤ ⑤ ≥ grau 4 anemia.2) Toxicidade não hematológica: ① ① ≥ grau 3 A toxicidade não hematológica deve ser considerada DLT, exceto a seguinte: A alopecia de qualquer grau; B) grau 3 náusea, vomitação, ou diarseia, se hounds, se hounds em que a fateia), se a fat), se a fat), se a fat), em que a fateia), se a fat), em que a fateia), se a fat), em que a fateia), se a fat), em que a fateia), se a fat), em que a fateia), se a fat) é considerada dLT, que é a seguinte fatean), se a fat) é de náusea. testes de laboratório sem sinais ou sintomas clinicamente relevantes.
Qualquer grau simultânea ≥2 elevação total da bilirrubina e grau ≥3 alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) elevação (regra do feno); Para pacientes com metástases hepáticas, um limite superior AST ou ALT> 8 x do normal (ULN); e um AST ou ALT> 5 X ULN por ≥14 dias.
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Desde o momento da primeira dose a 14 dias após a última vacinação.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta objetiva (ORR)
Prazo: Desde o momento em que os pacientes foram inscritos no estudo até a conclusão de todo o estudo, uma média de 1 ano.
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Refere -se à proporção de pacientes cujos tumores diminuíram até certo ponto e permaneceram por um certo período de tempo.
É um indicador direto para medir a atividade antitumoral dos medicamentos.
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Desde o momento em que os pacientes foram inscritos no estudo até a conclusão de todo o estudo, uma média de 1 ano.
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Sobrevivência livre de progressão (PFS).
Prazo: Desde o momento em que os pacientes foram inscritos no estudo até a conclusão de todo o estudo, uma média de 1 ano.
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O PFS foi definido como o intervalo de tempo desde o início do tratamento do estudo até a primeira ocorrência de DP ou morte devido a qualquer causa.
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Desde o momento em que os pacientes foram inscritos no estudo até a conclusão de todo o estudo, uma média de 1 ano.
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Sobrevivência geral (OS).
Prazo: Desde o momento em que os pacientes foram inscritos no estudo até a conclusão de todo o estudo, uma média de 1 ano.
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O SO foi definido como o intervalo de tempo desde o início do tratamento do estudo até a morte do sujeito.
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Desde o momento em que os pacientes foram inscritos no estudo até a conclusão de todo o estudo, uma média de 1 ano.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Xingchen Peng, Professor, Department of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2024-2435
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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