Vakcína proti polyfenolu celé nádorové buňky u pacientů s pokročilými maligními pevnými nádory
Klinická studie pro vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné protinádorové aktivity vakcíny proti polyfenolu celé nádorové buňky u pacientů s pokročilými maligními pevnými nádory
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Maligní pevné nádory jsou maligní nádory, které pocházejí z epiteliální tkáně (karcinom), mezenchymální tkáně (sarkom) nebo nervovým systému (gliom atd.). Podle globální statistiky rakoviny 2022 bude v roce 2022 celosvětově 19,96 milionu nových případů rakoviny a 9,74 milionu nových úmrtí na celém světě, přičemž většinu těchto případů představují solidní nádory. Celkově se roční míra výskytu globálního rakoviny neustále rozvíjí a očekává se, že počet nových rakovin v roce 2050 se zvýší na 35,3 milionu případů. Rakovina zůstává celosvětově hlavní zdravotní výzvou s vážnými důsledky pro bezpečnost lidského života a kvalitu života.
Vakcíny proti nádorům jsou slibnou imunoterapeutickou modalitou k dosažení inhibice růstu a metastáz nádoru pomocí imunitního systému těla k vyvolání specifické protinádorové imunitní odpovědi. V posledních letech došlo k působivému pokroku ve vývoji nádorových vakcín a stovky takových vakcín se v současné době vyvíjejí a v klinických studiích. Tyto typy vakcíny jsou hlavně vakcíny proti nádorovým buňkám, vakcíny proti dendritickým buňkám, peptidové vakcíny, onkolytické virové nebo bakteriální vektorové vakcíny a vakcíny proti nukleové kyselině. Účinnost nádorových vakcín se obvykle spoléhá na dostupnost dostatečně velkého počtu nádorových antigenů pro stimulaci vrozeného imunitního systému a schopnost dosáhnout mezipříkočce antigenu a imunitní aktivaci T-buněk. Většina nádorových vakcín vyvinutých v této fázi však neobsahuje úplné antigenní informace, které ovlivňují klinickou účinnost expanze vakcíny a brání aplikační expanzi. Aby se zabránilo problému imunitního úniku způsobeného nedostatečnou imunitní stimulací v důsledku nedostatku dostatečného počtu nádorových antigenů, vývoj autologních nádorových buněk a retence úplných specifických antigenů spojených s nádorem se stal klíčem k rozvoji personalizovaných vakcín.
Whole tumor cell vaccine (TCV) is a classic individualized tumor immunotherapy, and its advantage lies in the inclusion of the patient's own full series of tumor-associated antigens, which can simultaneously target multiple unknown and known tumor antigens optimally, thus avoiding immune escape caused by the loss of tumor antigens, and has an important application prospect for the inhibition of tumor development, progression and recurrence. Má důležité vyhlídky na aplikaci pro inhibici výskytu, vývoje a recidivy nádoru. Jeho mechanismem účinku je zavedení nádorových antigenů do těla pacienta, aby bylo možné překonat imunosupresi vyvolanou nádorem, zvýšit imunogenitu, aktivovat vlastní imunitní systém pacienta, vyvolávat buněčné a humorální imunitní odpovědi těla a dosáhnout cíle kontroly nebo čištění nádoru. Ačkoli tyto strategie jsou slibné, je stále obtížné zachovat intaktní nádorové antigeny a účinně vyvolat imunitní odpovědi proti nádorovým nádorům během přípravy vakcíny. Kromě toho, protože vakcíny vyrobené z intaktních nádorových buněk obvykle nevyvolávají účinnou imunitní odpověď, aby se zlepšila jejich imunogenita jako vakcíny, vědci zkoumají přístupy související s adjuvans k zavedení různých intervencí, aby se zvýšil jejich imunitní potenciál. Tyto metody jsou však obvykle složité a časově náročné, a proto je naléhavě nutné vyvinout nové koncepty a technologie prostřednictvím interdisciplinárních křižovatek k dosažení imunopotentiace TCV na vyžádání.
Nedávno tým vyšetřovatelů vyvinul novou strategii zapouzdření nádorových buněk kovovými polyfenolovými nanocoatings a dále vytvořil vakcínu celé buněk (označovanou jako LMP vakcína) pomocí bakteriálního lipopolysacharidu (LPS) s povrchovou modifikací. V této studii byly konzervovány všechny neoplastické antigeny enkapsulovaných nádorových buněk a po absorpci dendritickými buňkami, které LMP vakcíny uvolňovaly imunistické buňky, byly zachovány všechny neoplastické antigeny v dendritických buňkách, které synergisticky uvolňovaly, a po absorpci imunizovaným buňkám, a po absorpci imunizovaným buňkami, a po absorpci imunisticky uvolňoval manganové ionty a nádorové komponenty, a po absorptaci imunisticky uvolňoval manganové ionty a nádorové komponenty, a po absorptu na imunitní buňky, které lMP vakcizicky uvolňovala manganové a antigen a při absorptu dendritickými buňkami, a po absorptu. Zrání dendritických buněk a dále představovalo nádorové antigenové signály do T buněk, což mělo za následek zvýšené výsledky výzkumu LMP vakcíny, byly zveřejněny v Angewandte Chemie International Edition v roce 2024 a vybrány jako „horký papír“, což získalo širokou pozornost. Studie použila myši C57BL/6 k vytvoření melanomového modelu B16F10 a po inokulaci nádorovými buňkami v den 0 byly myši injikovány subkutánně s LMP vakcínou ve dnech 3., 6, 9 a 15. Výsledky ukázaly, že růst nádoru byl významně inhibován ve skupině LMP vakcíny ve srovnání s kontrolní skupinou PBS a průměrný objem nádoru byl pouze 350 mm3 ve dne 20, zatímco průměrný objem nádoru skupiny PBS byl více než 1200 mm³. Průměrný objem nádoru skupiny PBS překročil 1200 mm3. Kromě toho, když byla vakcína LMP kombinována s antigramovaným ligandem buněčné smrti 1 (anti-PD-L1), terapeutický účinek byl ještě výraznější a objem nádoru u všech myší, který dostával kombinovanou léčbu Kromě toho vyšetřovatelé věnovali zvláštní pozornost bezpečnosti vakcíny LMP, zejména inaktivaci nádorových buněk a riziku sekundární tumorigeneze. Výsledky ukázaly, že vakcína LMP byla úspěšně inaktivována zapouzdřením kovových polyfenolových nanocoatingů během přípravy nádorových buněk, které po injekci ztratily svou proliferační schopnost. Prostřednictvím in vivo pozorování u myší po dobu až 27 dnů vyšetřovatelé zjistili, že myši, které dostávají vakcínu LMP, nevykazovaly žádné známky růstu nádoru, zatímco myši v kontrolní skupině rychle se vyvinuly významné nádory, přičemž objem nádoru přesahující 1 400 mm3 během 27 dnů. Kromě toho histopatologickou analýzou hlavních orgánů (srdce, játra, slezina a ledviny) nevykazovala barvení H&E žádné významné rozdíly v histologii orgánů mezi různými léčebnými skupinami myší, což naznačuje, že vakcína LMP nezpůsobila významné poškození tkáně. Klíčové biochemické analýzy krve, včetně aspartátu aminotransferázy (AST), alaninového aminotransferázy (alt), albuminu (ALB), kreatine kinázy (CK), kreatininu (Crea) a močoviny (močovina), byly v normální referenční míru, které dále potvrdily systémovou bezpečnost LMP vakcinu. Tato data společně ukazují, že vakcína LMP poskytuje účinnou imunitní odpověď proti nádoru, jakož i dobrou biokompatibilitu a bezpečnost, nezpůsobuje sekundární tumorigenezi a poskytuje pevný bezpečnostní základ pro klinické použití. Stručně řečeno, výsledky ukazují, že vakcína LMP je biosafe a může inhibovat růst primárního nádoru a metastázy. V kombinaci s antigramovaným ligandem buněčné smrti 1 (anti-PD-L1) vykazoval synergické účinky inhibice nádoru, což je důležité pro dosažení vynikajících protinádorových terapeutických účinků na klinice.
Tento projekt má v úmyslu provádět klinické studie fáze I na základě předchozí práce, zpočátku prozkoumat možnou efektivní dávku, vyhodnotit její bezpečnost a snášenlivost, s cílem dosáhnout dlouhodobé kontroly nad chorobou, která by měla poskytnout více možností pro léčbu pacientů s pokročilými maligními pevnými nádory. Vývoj tohoto projektu poskytne nové nápady, strategie a teoretický základ pro výzkum a vývoj vakcín proti celým nádorovým buňkám; Zároveň se očekává, že získá originální nové drogy s nezávislými právy duševního vlastnictví.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Xingchen Peng, Professor
- Telefonní číslo: 18980606753
- E-mail: pxx2014@163.com
Studijní místa
-
-
Sichuan
-
Chengdu, Sichuan, Čína, 610041
- Nábor
- West China Hospital, Sichuan Universit
-
Kontakt:
- Xingchen Peng, Ph.D
- Telefonní číslo: +8618980606753
- E-mail: pxx2014@163.com
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti pro muže nebo ženy ve věku 18 až 65 let (včetně hraničních hodnot) při screeningu.
Pokročilé metastatické maligní nádory pevné pevné látky (kožní nebo končetinové melanom/nádory hlavy a krku/nádory měkkých tkání atd.) Potvrdily histologicky nebo cytologicky, s předchozím selháním druhé linie nebo vyšší léčby (viz pokyny pro nádorové pokyny CSCO a CSCO) a měkké tkáně a měkké tkáně a nádorové pokyny.
Poznámka: ① Pokročilý metastatický melanom: Standardní léčba první linie zahrnuje dacarbazin/timozolomid ± platina ± endo a dabrafenib + trametinib se doporučuje, pokud je přenášena mutace BRAF V600. Léčba druhé linie může být zvažována s jinou lékovou terapií než léčba první linie, a pokud se v první linii nepoužívá monoklonální protilátka PD-1, je ve druhé linii doporučeno pabolizumab nebo treprotilizumab. Pokud je naléhavě nutná redukce nádoru, ve druhé linii jsou preferovány cílené kombinované léky nebo kombinované režimy chemoterapie (paclitaxel/albumin paclitaxel ± platina ± antivaskulární léky). Pokud je prováděna mutace NRAS, doporučuje se tulolametinib (HL085).
(ii) Pokročilé metastatické nádory hlavy a krku: Standardní ošetření první linie zahrnuje pembrolizumab + cisplatin/karboplatina + 5-fu, pembrolizumab (CPS ≥ 1), cisplatin/karboplatin + 5-fu + cetuximab, cisplatin + dokument + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + docplatin + cisplatin + docplatin + cisplatin + cisplatin + cisplatin + cisplatin + cisplatin + cisplatin + cisplatin + cisplatin + cisplatin + " Paclitaxel ± cetuximab. Doporučuje se terapie druhé linie nebo záchrana, jako je nabulizumab.
(iii) Pokročilý metastatický sarkom měkkých tkání: Standardní léčba první linie zahrnuje doxorubicin ± isocyklofosfamidovou chemoterapii a léčba druhé linie je založena na specifickém typu chemoterapie nebo amilorotinibu cílené terapie.
- Přítomnost alespoň 1 měřitelné nebo hodnotitelné léze podle kritérií RECIST V1.1.
- Skóre fyzického stavu východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) Skóre: 0 až 2.
- Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.
Dobrá funkce hlavních orgánů a následující požadavky jsou splněny indexy zkoušek do 7 dnů před ošetřením:
① hemoglobin ≥ 80 g/l; Počet neutrofilů> 1,5 × 109/l; Počet destiček ≥ 80 × 109/l;
② Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálního (ULN); Alanine aminotransferáza (ALT) nebo aspartát aminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × Uln; Pokud existují jaterní metastázy, alt nebo ast ≤ 5 × Uln;
③ Creatinin (SCR) ≤ 1,5 × ULN nebo kreatinin clearance (CRCI) ≥ 60 ml/min (cockcroft-gault vzorec) (viz 16.6 Dodatek VI);
④ Čas protrombinu (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN (pokud se nebude používat antikoagulace warfarinu).
⑤ Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%.
- Schopen porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas před soudem.
Kritéria pro vyloučení:
- Pacienti s předchozí anamnézou jiných nádorů, s výjimkou léčebných a nerekurzních bazálních buněčných karcinomu kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, povrchovým rakovinou močového měchýře, rakovina děložního čípku, gastrointestinální intramukosální karcinom a další historie malignity považovaných za vliv na zápis.
- Pacienti se známým doprovodným srdečním klinickým stavem nebo onemocněními, které nejsou dobře kontrolovány, např. New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší srdeční selhání (viz 16.5 dodatek V), nestabilní angina, myokardiální infarkt do 6 měsíců, nadřazená nebo komorová arytmie, které jsou klinicky významné a vyžadují léčbu nebo intervenci.
- Pacienti s předchozím a současným objektivním důkazem astmatu, anamnézou plicní fibrózy, intersticiální pneumonie, pneumokoniózy, radiační pneumonitidou, pneumonií související s léčivem a vážně narušené plicní funkci.
- Have any uncontrollable clinical disease (e.g., respiratory, circulatory, digestive, neurologic, hematologic, genitourinary, endocrine system disorders) or psychiatric disease (e.g., depression, schizophrenia) or other significant illnesses assessed by the investigator as preventing the provision of informed consent, interfering with the interpretation of the trial results, potentially posing a risk to subjects by participating in Tato studie nebo jinak jinak narušuje dosažení účelu studie.
- Mají jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnézu autoimunitního onemocnění, včetně, ale nejen, imunitně souvisejících neurologických poruch, roztroušené sklerózy, autoimunitních (demyeliningových) neuropatií, syndromu giillain-barre, myasthenia gravis a erythematos (SLE), Scledermatova onemocnění a Scleherma a chlemové onemocnění a Scleherma onemocnění a skromné onemocnění, zánětlivé onemocnění a skromné onemocnění, zánětlivé onemocnění, zánětlivé onemocnění, zánětlivé onemocnění, zánět. Ulcerativní kolitida, autoimunitní hepatitida, toxická epidermální nekrolýza-relaxation (deset) nebo Stevens-Johnsonův syndrom (s výjimkou diabetu typu I na stabilních dávkách inzulínu).
- Alergie na testovací lék (včetně jakýchkoli pomocných látek). Předchozí anamnéza závažné alergie na jakoukoli léčivo, potravinu nebo očkování, jako je anafylaxe, anafylaktická hrtanová edém, anafylaktická dyspnea, anafylaktická purpura, trombocytopenická purpura a lokalizovaná anafylaktická nekrotická reakce).
- Existence intradermální injekční kontraindikace: ① Zánět injekce, trauma ulcerace. ② Těžké krvácení, tendence koagulace, krevních destiček nebo koagulačních faktorů. ③ Jakékoli abnormality nebo umění trvalého těla (např. Tetování) v místě očkování, které by podle názoru vyšetřovatele zabránily pozorování místních reakcí v očkovacím místě.
- Účast na jiných klinických studiích léků nebo zařízení do 3 měsíců před screeningem.
- Hlavní chirurgie (menší chirurgický zákrok, jako je katetrizace, biopsická procedury vyžadovaná protokolem atd., Není kritériem vyloučení) do 4 týdnů před první dávkou vakcinace nebo méně než 14 dnů odstranění účinků chirurgického zákroku nebo traumatu před zápisem, živé vakciny a další léčby a další léčba a další léčba a další léčba a další léčba a další léčba a další léčba.
- Pacienti, kteří se nezotavili na NCI CTCAE ≤ stupeň 1 pro protinádorovou terapii související proti nežádoucí účinky (s výjimkou alopecie) po předchozí protinádorové terapii.
- Subjekty o systémové terapii kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných glukokortikoidů) nebo jiných imunosupresivních látek do 14 dnů před první dávkou očkování. Inhalované nebo topické steroidy a náhrada nadledvinového hormonu v dávkách ≤ 10 mg/den prednisonová dávka účinnosti prednisonu je povolena v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
- Známý virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV), virus lidské imunodeficience (HIV) a infekce syfilis nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBSAG), jádro protilátky HBCAB), hepatitis C protilátka (virová protilátka (Syfilitic (HBCAB) (HBCAB) (SYPITICE (TP) (HBCAB) Test protilátky při screeningu: HBSAG (+) nebo HBCAB (+) a HBV DNA Číslo kopie ≥ 2000 IU/ML (nebo dolní mez pozitivních testovacích hodnot v hostitelském výzkumném středisku); HCVAB pozitivní a HCV RNA ≥ Uln v hostitelském výzkumném centru.
- Pacient má anamnézu aktivní tuberkulózy (TB) (pacienti podezřelí z toho, že mají aktivní TBC, je třeba zkoumat na rentgenu hrudníku, sputu a vyloučeni podle klinických příznaků a symptomů) nebo aktivní TB; nebo těžká akutní nebo chronická infekce vyžadující systémovou terapii.
- Historie zneužívání návykových látek nebo známých lékařských, psychologických nebo sociálních podmínek, jako je zneužívání alkoholu nebo drog.
- Těhotná nebo kojení ženy s období screeningu až 12 měsíců po celém průběhu injekce léčiva, plánované těhotenství u ženského subjektu nebo plánované těhotenství u partnera mužského subjektu.
- Jakékoli další faktory, které podle názoru vyšetřovatele způsobují, že je pro tento soud nevhodný.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Vakcína proti polyfenolu celé nádorové buňky
In this study, a group of three patients were subjected to a "3+3" dose climb, sequentially testing doses of 5×10*6, 2×10*7, and 5×10*7 cells/dose, with close monitoring of the patients during the climb and assessment of the occurrence of DLT events during the dose-limiting toxicity (DLT) cycle, and obtaining the previous group's safety data after evaluated before enrollment in the next dose byla zahájena skupina.
|
3 pacienti se zaregistrovali do každé skupiny dávky a plánované dávkové skupiny 5 x 10*6, 2 x 10*7 a 5 x 10*7 buněk/dávka.
Dávkovací režim se skládal z 5 dávek bazální imunizace a následné individualizované léčby.
Při bazální imunizaci byly doby podávání D0, D14, D28, D42 a D56.
Po dokončení 5 dávek bazální imunizace byla vyšetřovatelem rozhodnuta o následné individualizované léčbě na základě hodnocení nádoru subjektu, tj. 1 očkování za měsíc po dobu celkem 4 dávek.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost a snášenlivost.
Časové okno: Od doby první dávky do 14 dnů po posledním očkování.
|
DLT byl definován jako terapeutický čaj související s léčivem nebo klinicky významným abnormálním laboratorním testem, ke kterému dochází během pozorovacího období DLT následujícím způsobem: 1) hematologická toxicita: ① ≥ ≥ ≥ ① ① ≥ ≥ ≥ ≥ ③ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ ≥ 4 Thrombolytonia; Trombocytopenie s tendencí krvácení; ⑤ ≥ stupeň 4 anémie.2) Nehematologická toxicita: ① ≥ Stupeň 3 Nehematologická toxicita se považuje za dlt, s výjimkou následujícího: a) alopecie jakéhokoli stupně; Abnormální laboratorní testy bez klinicky relevantních příznaků nebo symptomů.②
Jakákoli souběžná stupeň ≥ 2 celková zvýšení bilirubinu a stupeň ≥ 3 alanin aminotransferázy (ALT) nebo aspartát aminotransferáza (AST) zvýšení (Hayovo pravidlo); U pacientů s jaterními metastázami, AST nebo ALT> 8 x horní hranice normálního (ULN); a ast nebo alt> 5 x Uln po dobu ≥14 dnů.
|
Od doby první dávky do 14 dnů po posledním očkování.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra objektivní odezvy (ORR)
Časové okno: Od doby, kdy byli pacienti zapsáni do studie do celé studie, v průměru 1 rok.
|
Odkazuje na podíl pacientů, jejichž nádory se do jisté míry zmenšily a zůstaly tak po určitou dobu.
Je přímým indikátorem měření protinádorové aktivity léků. Obvykle se počítá jako procento součtu počtu pacientů s úplnou odpovědí (CR) a částečnou odezvou (PR) u celkového počtu pacientů.
|
Od doby, kdy byli pacienti zapsáni do studie do celé studie, v průměru 1 rok.
|
|
Přežití bez progrese (PFS).
Časové okno: Od doby, kdy byli pacienti zapsáni do studie do celé studie, v průměru 1 rok.
|
PFS byl definován jako časový interval od zahájení studijní léčby po první výskyt PD nebo smrti v důsledku jakékoli příčiny.
|
Od doby, kdy byli pacienti zapsáni do studie do celé studie, v průměru 1 rok.
|
|
Celkové přežití (OS).
Časové okno: Od doby, kdy byli pacienti zapsáni do studie do celé studie, v průměru 1 rok.
|
OS byl definován jako časový interval od začátku studijní léčby do smrti subjektu.
|
Od doby, kdy byli pacienti zapsáni do studie do celé studie, v průměru 1 rok.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Xingchen Peng, Professor, Department of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2024-2435
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .