Полифенол вакцина против опухолевых клеток у пациентов с выраженными злокачественными солидными опухолями
Клиническое исследование для оценки безопасности, переносимости и предварительной противоопухолевой активности полифенол вакцины против опухолевых клеток у пациентов с прогрессирующими злокачественными солидными опухолями
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Злокачественные солидные опухоли представляют собой злокачественные опухоли, которые происходят в эпителиальной ткани (карцинома), мезенхимальной ткани (саркома) или нервной системе (глиома и т. Д.). Согласно глобальной статистике рака 2022 года, в 2022 году состоится 19,96 миллиона новых случаев рака и 9,74 млн. Новых смертей в 2022 году, причем солидные опухоли будут соблюдать большинство этих случаев. В целом, годовой уровень заболеваемости на глобальном раке продолжает расти, и ожидается, что число новых видов рака в 2050 году увеличится до 35,3 миллиона случаев. Рак остается серьезной проблемой в области здоровья во всем мире, что имеет серьезные последствия для безопасности жизни человека и качества жизни.
Опухолевые вакцины являются многообещающим иммунотерапевтическим методом для достижения ингибирования роста опухоли и метастазирования путем использования иммунной системы организма для запуска специфического противоопухолевого иммунного ответа. В последние годы был достигнут впечатляющий прогресс в развитии опухолевых вакцин, и в настоящее время сотни таких вакцин находятся в клинических испытаниях. Эти типы вакцин в основном представляют собой вакцины против опухолевых клеток, вакцины с дендритными клетками, пептидные вакцины, вакцины онколитического вирусного или бактериального вектора и вакцины нуклеиновых кислот. Как правило, эффективность вакцин против опухоли зависит от доступности достаточно большого количества опухолевых антигенов для стимуляции врожденной иммунной системы, а также способности достигать межпрецентрации антигена и иммунной активации Т-клеток. Тем не менее, большинство вакцин с опухолями, разработанные на этой стадии, не содержат полной антигенной информации, которая влияет на клиническую эффективность вакцины и затрудняет расширение применения. Чтобы избежать проблемы иммунного выхода, вызванной недостаточной иммунной стимуляцией из-за отсутствия достаточного числа опухолевых антигенов, развитие аутологичных опухолевых клеток и удержание полных специфических антигенов, связанных с опухолью, стали ключом к развитию персонализированных вакцин.
В цельную опухолевую клеточную вакцину (TCV) представляет собой классическую индивидуальную иммунотерапию опухоли, и ее преимущество заключается в включении собственных полных рядов пациента, связанных с опухолью антигенов, которые могут одновременно нацелиться на множественные неизвестные и известные опухолевые антигены, оптимально избегая иммунного побега, вызванного потерей антигенов опухоли и обладает важным применением для ингибирования, развития, развития, развития. Он имеет важные перспективы применения для ингибирования возникновения, развития и рецидива опухоли. Механизм его действия заключается в внедрении опухолевых антигенов в организм пациента, чтобы преодолеть индуцированную опухолью иммуносупрессию, повысить иммуногенность, активировать собственную иммунную систему пациента, индуцировать клеточную и гуморальную иммунную реакцию организма и достичь цели управления или очистки опухоли. Хотя эти стратегии являются многообещающими, все еще трудно сохранить интактные опухолевые антигены и эффективно вызвать противоопухолевые иммунные ответы во время препарата вакцины. Кроме того, поскольку вакцины, изготовленные из неповрежденных опухолевых клеток, обычно не вызывают эффективного иммунного ответа, чтобы улучшить их иммуногенность в качестве вакцин, ученые изучают подходы, связанные с адъювантом для введения различных вмешательств для повышения их иммунного потенциала. Тем не менее, эти методы обычно являются сложными и трудоемкими, и, следовательно, существует неотложная необходимость в разработке новых концепций и технологий посредством междисциплинарных пересечений для достижения иммунопотенционирования TCVS по требованию.
Недавно команда исследователей разработала новую стратегию инкапсуляции опухолевых клеток с помощью металлических нанокотий полифенола и дополнительно построила вакцину с целой клеток (называемая вакциной LMP) с использованием бактериального липополисахарида (LPS) с модификацией поверхности в качестве адъюванта вакцины. В этом исследовании, построив одноклеточное покрытие полифенолов растений, были сохранены все неопластические антигены инкапсулированных опухолевых клеток, а при поглощении дендритными клетками, вакцина LMP, высвобождая ионы марганца и опухолевые антигены внутри дендритных клеток, стимулирующих в инминолизированном человеке, который, по простилированному иммунному протекации, которые синёгринизируют, которые сияльно используются в условиях, в котором прочитан в условиях синхтипностинизируют в условиях, которые сияльно используются в условиях синёгринизации, которые сияльно используются в условиях личности, которые сияльно используются в условиях синёгринизации, которые сияльно используют лицевые босы, которые сияльно используют лицевые босы, которые сияльно используют боссы, которые сияют в условиях. Созревание дендритных клеток и дополнительно представило опухолевые сигналы антигена Т -клеткам, что привело к увеличению результатов исследований вакцины против LMP, были опубликованы в Angewandte Chemie International Edition в 2024 году и отобраны как «горячая статья», которая привлекла широкое внимание. В исследовании использовались мыши C57BL/6 для создания модели меланомы B16F10, а после инокуляции опухолевыми клетками в день 0 мышам вводили подкожно вакцину LMP в дни 3, 6, 9 и 15. Результаты показали, что рост опухоли был значительно ингибирован в группе вакцины LMP по сравнению с контрольной группой PBS, а средний объем опухоли составлял всего 350 мм вне дня, в то время как средний объем опухоли группы PBS составлял более 1200 мм. Средний объем опухоли группы PBS превышал 1200 мм³. Кроме того, когда вакцина LMP была объединена с антипрограммированной лигандом 1 клеток 1 (анти-PD-L1), терапевтический эффект был еще более выражен, а объем опухоли всех мышей, получавших комбинированное лечение, был значительно снижен, со средним объемом опухоли снижался до менее чем 100 мМ, демонстрируя синергистский опухолевой эффект. Кроме того, исследователи уделяли особое внимание безопасности вакцины против LMP, особенно инактивации опухолевых клеток и риску вторичного онкогенеза. Результаты показали, что вакцина LMP была успешно инактивирована инкапсуляцией металлических нанокотий полифенола во время приготовления опухолевых клеток, которые теряли свою способность пролиферации после инъекции. Посредством наблюдений in vivo у мышей в течение до 27 дней исследователи обнаружили, что мыши, получавшие вакцину против LMP Кроме того, путем гистопатологического анализа основных органов (сердце, печень, селезенка и почек) окрашивание H & E не показало значительных различий в гистологии органов между различными группами лечения мышей, что позволяет предположить, что вакцина LMP не вызывает значительного повреждения ткани. Ключевые биохимические анализы крови, включая аспартат -аминотрансферазу (AST), аланиновую аминотрансферазу (ALT), альбумин (ALB), креатинкиназу (CK), креатинин (CREA) и мочевина (мочевина), все в пределах нормального эталонного прореагирования, которые дополнительно подтвердили системную безопасность вакцина LMP. Вместе эти данные указывают на то, что вакцина против LMP обеспечивает эффективный противоопухолевый иммунный ответ, а также хорошую биосовместимость и безопасность, не вызывает вторичного онкогенеза и обеспечивает твердое основание для клинического применения. Таким образом, результаты показывают, что вакцина против LMP является биозафой и может ингибировать первичный рост опухоли и метастазирование. В сочетании с антипрограммированной лигандом гибели клеток 1 (анти-PD-L1) он показал синергетические эффекты ингибирования опухоли, что важно для достижения превосходных противоопухолевых терапевтических эффектов в клинике.
Этот проект намеревается провести клинические исследования фазы I на основе предыдущей работы, первоначально изучая возможную эффективную дозу, оценивая ее безопасность и переносимость, с целью достижения долгосрочного контроля заболевания, что, как ожидается, обеспечит больше вариантов лечения пациентов с развитыми злокачественными опухолями. Разработка этого проекта обеспечит новые идеи, стратегии и теоретические основы для исследования и разработки вакцин против опухолевых клеток; В то же время ожидается, что он получит первоначальные новые лекарства с независимыми правами на интеллектуальную собственность.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Xingchen Peng, Professor
- Номер телефона: 18980606753
- Электронная почта: pxx2014@163.com
Места учебы
-
-
Sichuan
-
Chengdu, Sichuan, Китай, 610041
- Рекрутинг
- West China Hospital, Sichuan Universit
-
Контакт:
- Xingchen Peng, Ph.D
- Номер телефона: +8618980606753
- Электронная почта: pxx2014@163.com
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Мужские или женские пациенты в возрасте от 18 до 65 лет (включая пограничные значения) на скрининге.
Усовершенствованные метастатические злокачественные опухоли с твердыми опухолями (меланома кожи или меланомы головы и шеи/опухоли мягких тканей и т. Д.) Подтверждено гистологически или цитологически, при предыдущей неудаче второй линии или более высокой обработки (см. Клиническую клиническую онкологию (CSCO) Руководство меланомы 2024, CSCO HEAD GUIDELINES 2024, и CSCO-костями и мягкие ткани.
Примечание: ① Усовершенствованная метастатическая меланома: стандартная обработка первой линии включает в себя дакарбазин/тимозоломид ± платиновый ± эндо, и дабрафениб + траметиниб рекомендуется, если переносится мутация BRAF V600. Лечение второй линии может рассматриваться с помощью другой лекарственной терапии, чем лечение первой линии, и если моноклональное антитело PD-1 не используется во второй линии не используется паболизумаб или трепротилизумаб. Если снижение опухоли срочно необходимо, схемы комбинации целевых лекарств или химиотерапии (паклитаксел/альбумин паклитаксел ± платиновые ± антиваскулярные препараты) предпочтительнее во второй линии. Если мутация NRAS переносится, рекомендуется tulolametinib (HL085).
(ii) Advanced metastatic head and neck tumors: first-line standard treatment includes pembrolizumab + cisplatin/carboplatin + 5-Fu, pembrolizumab (CPS ≥ 1), cisplatin/carboplatin + 5-Fu + cetuximab, cisplatin + docetaxel + cetuximab, and cisplatin/carboplatin + paclitaxel ± Цетуксимаб. Рекомендуется вторая линия или спасательная терапия, такая как набулизумаб.
(iii) Усовершенствованная метастатическая саркома мягких тканей: стандартная лечение первой линии включает химиотерапию доксорубицином ± изоциклофосфамидом, а лечение второй линии основано на специфическом типе химиотерапии или целевой терапии амилоротиниба.
- Наличие не менее 1 измеримого или оцениваемого поражения в соответствии с критериями RECIST V1.1.
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка физического состояния: от 0 до 2.
- Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяца.
Хорошая функция основных органов, и следующие требования выполняются с помощью индексов экзамена в течение 7 дней до получения лечения:
① гемоглобин ≥80 г/л; Количество нейтрофилов> 1,5 × 109/л; Количество тромбоцитов ≥80 × 109/л;
② Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормального (ULN); Аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат -аминотрансфераза (AST) ≤ 2,5 × ULN; Если есть метастазы в печени, ALT или AST ≤ 5 × ULN;
③ креатинин (Scr) ≤ 1,5 × uln или клиренс креатинина (CRCI) ≥ 60 мл/мин (формула Cockcroft-Gault) (см. 16.6 Приложение VI);
④ Время протромбина (PT), международное нормализованное соотношение (INR) ≤ 1,5 x ULN (если не используется антикоагуляция варфарина).
⑤ Функция сердца: фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50%.
- Способен понять и добровольно подписать письменное информированное согласие перед испытанием.
Критерии исключения:
- Пациенты с предыдущим анамнезом других опухолей, за исключением выклятых и нерекурванных базально-клеточных карциномы кожи, плоскоклеточного рака кожи, рака поверхностного мочевого пузыря, рака шейки матки в сито желудочно-кишечного тракта, интрамукомальной карциномы и других историй злокачественных новообразований, которые считаются исследовательными.
- Пациенты с известными сопутствующими клиническими заболеваниями или заболеваниями, которые плохо контролируются, например, классов из кардиологической ассоциации нью -йоркской (NYHA) или более высокой сердечной недостаточности (см. 16.5 Приложение V), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, суправентрикулярный или желудочный аритмии, которые являются клинически значимыми и требуют лечения или вмешательства.
- Пациенты с предыдущими и современными объективными свидетельствами астмы, анамнеза легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационного пневмонита, пневмонии, связанной с наркотиками, и сильно нарушением функции легких.
- Иметь какое -либо неконтролируемое клиническое заболевание (например, респираторное, циркуляторное, пищеварительное, неврологическое, гематологическое, генитурканское, эндокринную систему) или психиатрические заболевания (например, депрессия, шизофрения) или другие значительные заболевания, оцененные по исследованию в качестве предотвращения в области информированного согласия, в соответствии с поступлением на основе возникающих в результате достижения в области возникающих в области возникающих в области возникающих в области возникающих в испытании в области возникающих в испытании, которые становятся в результате достижения в области возникновения в результате в испытании, в результате профилирования в области возникающих в результате профилирования в области возникновения риска в области возникающих в испытании в результате профилактики в области возникающих в результате в испытании в области возникающих в испытанных в испытанных в результате испытательных в результате в испытании в области возникающих в области возникающих в области существующих. Участие в этом исследовании или иным образом мешает достижению цели исследования.
- Have any active autoimmune disease or a history of autoimmune disease including, but not limited to, immune-related neurological disorders, multiple sclerosis, autoimmune (demyelinating) neuropathies, Guillain-Barre Syndrome, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus (SLE), connective tissue diseases, scleroderma, inflammatory bowel disease including Crohn's disease and Язвенный колит, аутоиммунный гепатит, токсический эпидермальный некролиз-релаксация (десять) или синдром Стивенса-Джонсона (за исключением диабета I типа на стабильных дозах инсулина).
- Аллергия на тестовый препарат (включая любые наполнители). Предыдущая история тяжелой аллергии на любые лекарства, пищевые продукты или вакцинация, такая как анафилаксия, анафилактическая отек гортани, анафилактическую одиняющую себя, анафилактическая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура и локализованная анафилактическая некротическая реакция (реакция Arthus).
- Существование внутрикожных инъекций противопоказания: ① Воспаление в инъекции, язва травмы. ② Тяжелое кровотечение, склонность к коагуляции, тромбоциты или факторы коагуляции значительно снижаются. ③ Любые отклонения или постоянное боди -арт (например, татуировки) в месте вакцинации, которые, по мнению исследователя, предотвратят наблюдение за местными реакциями в месте вакцинации.
- Участие в других клинических испытаниях препарата или устройства в течение 3 месяцев до проверки.
- Основная хирургия (небольшая хирургия, такая как катетеризация, протокол, преодоленные процедуры биопсии и т. Д., Не является критерием исключения) в течение 4 недель до первой дозы вакцинации или менее 14 дней устранения эффектов хирургии или травмы до зачисления, радиотерапии, целевой, иммунной контрольной точки, ингибиторов, интерфрона, живых и живых и других и других лечащих и других лечащих в живых и других вакцинах и других лечениям и других лечениям и других лечениям и других лечениях и других лечащих.
- Пациенты, которые не восстановились в NCI CTCAE ≤ степени 1 для побочных реакций, связанных с противоопухолевой терапией (кроме алопеции) после предыдущей противоопухолевой терапии.
- Субъекты по системной терапии кортикостероидами (> 10 мг/день преднизона или эквивалентная доза других глюкокортикоидов) или других иммуносупрессивных агентов в течение 14 дней до первой дозы вакцинации. Вдыхаемые или местные стероиды и замена гормонов надпочечников в дозах ≤ 10 мг/день доза эффективности преднизона допускается при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
- Known hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), and syphilis infections, or positive hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb), hepatitis C virus antibody (HCVAb), HIV antibody, and syphilitic spirochete (TP) Тест антител на скрининге: HBSAG (+) или HBCAB (+) и номер копии ДНК HBV ≥ 2000 МЕ/мл (или нижний предел положительных значений тестирования в исследовательском центре хозяина); HCVAB -положительный и HCV РНК ≥ ULN в исследовательском центре хозяина.
- Пациент обладает активным туберкулезом (туберкулезом) (пациенты, подозреваемые в наличии активного туберкулеза, необходимо исследовать на рентгенографии, мокроте, мокроты грудной клетки и исключены клиническими признаками и симптомами) или активного туберкулеза; или тяжелая острая или хроническая инфекция, требующая системной терапии.
- История злоупотребления психоактивными веществами или известные медицинские, психологические или социальные условия, такие как злоупотребление алкоголем или наркотиками.
- Беременные или кормящие женщины с периодом скрининга до 12 месяцев после полного курса инъекции лекарств, запланированной беременности у женского субъекта или запланированной беременности у партнера субъекта мужчин.
- Любые другие факторы, которые, по мнению следователя, делают его неуместным для субъекта, чтобы вступить в это судебное разбирательство.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Полифенол вакцина против опухолевых клеток
В этом исследовании группа из трех пациентов была подвергнута дозу «3+3 дюйма, последовательно тестирование доз 5 × 10*6, 2 × 10*7 и 5 × 10*7 клетки/доза с тщательным мониторингом пациентов во время подъема и оценки происхождения событий DLT во время охраны» (DLO-цикл, и допущенные, и допущенные данные о том, что вызовать Доза была инициирована.
|
3 пациента, включенные в каждую группу дозы, и планируют группы дозы 5 x 10*6, 2 x 10*7 и 5 x 10*7 клетки/доза.
Режим дозирования состоял из 5 доз базальной иммунизации и последующего индивидуального лечения.
В базальной иммунизации время введения были D0, D14, D28, D42 и D56.
После завершения 5 доз базальной иммунизации последующее индивидуальное лечение было определено исследователем на основе оценки опухоли субъекта, то есть 1 вакцинации в месяц в общей сложности 4 дозы.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность и терпимость.
Временное ограничение: С момента первой дозы до 14 дней после последней вакцинации.
|
DLT определяли как терапевтический препарат, связанный с препаратом или клинически значимым аномальным лабораторным тестом, происходящим в течение периода наблюдения DLT следующим образом: 1) гематологическая токсичность: ① ≥ 4-й степени нейтропения, длительная более 5 дней (после симптоматического лечения); ② ≥ 3-е капюрной нейтропении; ③ ≥ 4-й степени 4-х громкопитоп; Тромбоцитопения с тенденцией к кровотечению; ⑤ ≥ Анемия 4-го класса. Лабораторные тесты без клинически значимых признаков или симптомов.
Любая одновременная степень ≥2 общая высота билирубина и высота ≥3 аланинотрансфераза (ALT) или аспартат -аминотрансфераза (AST) (правило Хей); Для пациентов с метастазами в печени AST или Alt> 8 x верхний предел нормального (ULN); и AST или Alt> 5 x Uln в течение ≥14 дней.
|
С момента первой дозы до 14 дней после последней вакцинации.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Объективная скорость ответа (ORR)
Временное ограничение: С момента, когда пациенты были включены в исследование до завершения всего исследования, в среднем 1 год.
|
Это относится к доле пациентов, чьи опухоли в определенной степени сократились и оставались таковыми в течение определенного периода времени.
Это прямой показатель для измерения противоопухолевой активности лекарств. Обычно рассчитывается как процент суммы числа пациентов с полным ответом (CR) и частичным ответом (PR) у общего числа пациентов.
|
С момента, когда пациенты были включены в исследование до завершения всего исследования, в среднем 1 год.
|
|
Выживаемость без прогрессии (PFS).
Временное ограничение: С момента, когда пациенты были включены в исследование до завершения всего исследования, в среднем 1 год.
|
PFS был определен как временный интервал от начала изучаемого лечения до первого возникновения БП или смерти из -за любой причины.
|
С момента, когда пациенты были включены в исследование до завершения всего исследования, в среднем 1 год.
|
|
Общая выживание (ОС).
Временное ограничение: С момента, когда пациенты были включены в исследование до завершения всего исследования, в среднем 1 год.
|
ОС был определен как интервал времени от начала учебного лечения до смерти субъекта.
|
С момента, когда пациенты были включены в исследование до завершения всего исследования, в среднем 1 год.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Xingchen Peng, Professor, Department of Biotherapy, West China Hospital, Sichuan University
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2024-2435
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .