Un vaccino con cellule tumorali intero in polifenolo in pazienti con tumori solidi maligni avanzati

I tumori solidi maligni sono tumori maligni che hanno origine nel tessuto epiteliale (carcinoma), nel tessuto mesenchimale (sarcoma) o nel sistema nervoso (glioma, ecc.). Secondo Global Cancer Statistics 2022, ci saranno 19,96 milioni di nuovi casi di cancro e 9,74 milioni di nuovi decessi a livello globale nel 2022, con tumori solidi che rappresentano la maggior parte di questi casi. Complessivamente, il tasso annuale di incidenza del cancro globale continua a tendenza verso l'alto e il numero di nuovi tumori nel 2050 dovrebbe aumentare a 35,3 milioni di casi. Il cancro rimane una grande sfida per la salute a livello globale, con gravi implicazioni per la sicurezza della vita umana e la qualità della vita.

I vaccini tumorali sono una promettente modalità immunoterapica per ottenere l'inibizione della crescita tumorale e delle metastasi utilizzando il sistema immunitario del corpo per innescare una specifica risposta immunitaria antitumorale. Negli ultimi anni sono stati fatti progressi impressionanti nello sviluppo di vaccini tumorali e centinaia di tali vaccini sono attualmente in fase di sviluppo e negli studi clinici. Questi tipi di vaccini sono principalmente vaccini con cellule tumorali, vaccini a cellule dendritiche, vaccini peptidici, vaccini vettoriali virali o batterici oncolitici e vaccini acidi nucleici. Tipicamente, l'efficacia dei vaccini tumorali si basa sulla disponibilità di un numero sufficientemente elevato di antigeni tumorali per stimolare il sistema immunitario innato e la capacità di ottenere la presentazione incrociata dell'antigene e l'attivazione immunitaria delle cellule T. Tuttavia, la maggior parte dei vaccini tumorali sviluppati in questa fase non contiene informazioni antigeniche complete, che influenzano l'efficacia clinica del vaccino e ostacola l'espansione delle applicazioni. Al fine di evitare il problema della fuga immunitaria causata da insufficiente stimolazione immunitaria a causa della mancanza di un numero sufficiente di antigeni tumorali, lo sviluppo di cellule tumorali autologhe e la ritenzione di antigeni associati a tumore specifici completi sono diventati la chiave per lo sviluppo di vaccini personalizzati.

Il vaccino contro le cellule tumorali intero (TCV) è una classica immunoterapia tumorale individualizzata e il suo vantaggio sta nell'inclusione della serie completa di antigeni associati al tumore del paziente, che può contemporaneamente colpire più sconosciuti e noti antigeni di sviluppo del tumore. Ha importanti prospettive di applicazione per inibire il verificarsi del tumore, lo sviluppo e la ricorrenza. Il suo meccanismo d'azione è quello di introdurre antigeni tumorali nel corpo del paziente al fine di superare l'immunosoppressione indotta dal tumore, migliorare l'immunogenicità, attivare il sistema immunitario del paziente, indurre le risposte immunitarie cellulari e umorali del corpo e raggiungere l'obiettivo di controllare o eliminare il tumore. Sebbene queste strategie siano promettenti, è ancora difficile conservare gli antigeni tumorali intatti e innescare efficacemente le risposte immunitarie antitumorali durante la preparazione del vaccino. Inoltre, poiché i vaccini realizzati da cellule tumorali intatte di solito non riescono a suscitare un'efficace risposta immunitaria, al fine di migliorare la loro immunogenicità come vaccini, gli scienziati hanno esplorato approcci legati agli adiuvanti per introdurre vari interventi per migliorare il loro potenziale immunitario. Tuttavia, questi metodi sono generalmente complessi e che richiedono tempo, e quindi è urgente di sviluppare nuovi concetti e tecnologie attraverso intersezioni interdisciplinari per ottenere l'immunopotenzione su richiesta dei TCV.

Recentemente, il team di investigatori ha sviluppato una nuova strategia di incapsulando le cellule tumorali mediante nanocoati metallici di polifenolo e ha ulteriormente costruito un vaccino a cellule intere (indicato come vaccino LMP) usando lipopolisaccaride batterico (LPS) con modifica della superficie come adiuvante del vaccino. In questo studio, costruendo un rivestimento a singola cellula di polifenoli vegetali, tutti gli antigeni neoplastici delle cellule tumorali incapsulate sono stati preservati, e dopo l'assorbimento da parte delle cellule dendritiche, il vaccino LMP ha rilasciato gli ioni del manganese e il tumorali del tumoratura dei tumori di antigeni, che si sono rilasciati con l'antigenico del tumore Le cellule dendritiche e hanno ulteriormente presentato i segnali dell'antigene tumorale alle cellule T, risultando in un miglioramento dei risultati della ricerca del vaccino LMP sono stati pubblicati in Angewandte Chemie International Edition nel 2024 e selezionati come "hot paper", che ha acquisito ampia attenzione. Lo studio ha utilizzato topi C57BL/6 per stabilire un modello di melanoma B16F10 e, dopo l'inoculazione con le cellule tumorali il giorno 0, i topi sono stati iniettati sottocutaneamente con il vaccino LMP nei giorni 3, 6, 9 e 15. I risultati hanno mostrato che la crescita del tumore è stata significativamente inibita nel gruppo di vaccini LMP rispetto al gruppo di controllo PBS e che il volume medio del tumore era solo 350 mm³ del giorno 20, mentre il volume medio del tumore del gruppo PBS era superiore a 1.200 mm³. Il volume medio del tumore del gruppo PBS ha superato 1200 mm³. Inoltre, quando il vaccino LMP è stato combinato con il ligando di morte cellulare anti-programmato 1 (anti-PD-L1), l'effetto terapeutico era ancora più pronunciato e il volume tumorale di tutti i topi che riceveva il trattamento combinato era significativamente ridotto, con il volume tumorale medio ridotto a meno di 100 mm³, dimostrando un effetto tumorale-soppressivo. Inoltre, gli investigatori hanno prestato particolare attenzione alla sicurezza del vaccino LMP, in particolare all'inattivazione delle cellule tumorali e al rischio di tumorigenesi secondaria. I risultati hanno mostrato che il vaccino LMP è stato inattivato con successo dall'incapsulamento di nanocoating di polifenoli metallici durante la preparazione di cellule tumorali, che hanno perso la loro capacità di proliferazione dopo l'iniezione. Attraverso osservazioni in vivo nei topi per un massimo di 27 giorni, gli investigatori hanno scoperto che i topi che ricevono il vaccino LMP non hanno mostrato segni di crescita del tumore, mentre i topi nel gruppo di controllo hanno rapidamente sviluppato tumori significativi, con volumi tumorali che hanno superato 1.400 mm³ entro 27 giorni. Inoltre, mediante l'analisi istopatologica dei principali organi (cuore, fegato, milza e reni), la colorazione H&E non ha mostrato differenze significative nell'istologia degli organi tra i diversi gruppi di trattamento di topi, suggerendo che il vaccino LMP non ha causato danni significativi ai tessuti. Le analisi biochimiche del sangue chiave, tra cui aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), albumina (ALB), creatina chinasi (CK), creatinina (CREA) e urea (urea), erano tutte all'interno delle normali intervalli di riferimento, che hanno ulteriormente confermato la sicurezza sistemica del vaccino LMP. Insieme, questi dati indicano che il vaccino LMP fornisce un'efficace risposta immunitaria antitumorale, nonché una buona biocompatibilità e sicurezza, non causa tumorigenesi secondaria e fornisce una solida base di sicurezza per l'applicazione clinica. In sintesi, i risultati mostrano che il vaccino LMP è biosato e può inibire la crescita del tumore primario e le metastasi. In combinazione con il ligando di morte cellulare anti-programmato 1 (anti-PD-L1), ha mostrato effetti sinergici di inibizione del tumore, che è importante per ottenere effetti terapeutici anti-tumori superiori nella clinica.

Questo progetto intende eseguire studi clinici di fase I sulla base del lavoro precedente, esplorando inizialmente la possibile dose efficace, valutando la sua sicurezza e tollerabilità, al fine di raggiungere il controllo a lungo termine della malattia, che dovrebbe fornire più opzioni per il trattamento dei pazienti con tumori solidi maligni avanzati. Lo sviluppo di questo progetto fornirà nuove idee, strategie e basi teoriche per la ricerca e lo sviluppo di vaccini a cellule tumorali integrali; Allo stesso tempo, si prevede che ottenga nuovi farmaci originali con diritti di proprietà intellettuale indipendenti.