Een polyfenol geheel tumorcelvaccin bij patiënten met gevorderde kwaadaardige vaste tumoren

Maligne solide tumoren zijn kwaadaardige tumoren die afkomstig zijn van epitheliaal weefsel (carcinoom), mesenchymale weefsel (sarcoom) of het zenuwstelsel (glioom, enz.). Volgens Global Cancer Statistics 2022 zullen er in 2022 19,96 miljoen nieuwe kankergevallen en 9,74 miljoen nieuwe sterfgevallen wereldwijd zijn, met solide tumoren die de meeste van deze gevallen goed zijn. Over het algemeen blijft de jaarlijkse wereldwijde kankerincidentie naar boven trends en het aantal nieuwe kankers in 2050 zal naar verwachting toenemen tot 35,3 miljoen gevallen. Kanker blijft wereldwijd een grote gezondheidsuitdaging, met ernstige gevolgen voor de veiligheid van het menselijk leven en de kwaliteit van leven.

Tumorvaccins zijn een veelbelovende immunotherapeutische modaliteit om remming van tumorgroei en metastase te bereiken door het immuunsysteem van het lichaam te gebruiken om een ​​specifieke anti-tumor immuunrespons te activeren. In de afgelopen jaren is indrukwekkende vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van tumorvaccins, en honderden van dergelijke vaccins zijn momenteel in ontwikkeling en in klinische onderzoeken. Deze vaccinsypen zijn voornamelijk tumorcelvaccins, dendritische celvaccins, peptidevaccins, oncolytische virale of bacteriële vaccins en nucleïnezuurvaccins. Typisch berust de effectiviteit van tumorvaccins op de beschikbaarheid van een voldoende groot aantal tumorantigenen om het aangeboren immuunsysteem te stimuleren, en het vermogen om antigeen kruispresentatie en T-cel immuunactivering te bereiken. De meeste tumorvaccins die in dit stadium zijn ontwikkeld, bevatten echter geen volledige antigene informatie, die de klinische werkzaamheid van het vaccin beïnvloedt en de expansie van de toepassing belemmert. Om het probleem van immuunontsnapping veroorzaakt door onvoldoende immuunstimulatie te voorkomen vanwege het ontbreken van een voldoende aantal tumorantigenen, zijn de ontwikkeling van autologe tumorcellen en het behoud van volledige specifieke tumor-geassocieerde antigenen de sleutel geworden tot de ontwikkeling van gepersonaliseerde vaccins.

Het hele tumorcelvaccin (TCV) is een klassieke geïndividualiseerde tumor-immunotherapie, en het voordeel ervan ligt in de opname van de eigen volledige reeks van tumor-geassocieerde antigenen van de patiënt, die zich tegelijkertijd kunnen richten op meerdere onbekende en bekende tumor-antigenen optimaal, waardoor immuun escape wordt veroorzaakt door het verlies van tumor-antigenen en een belangrijke toepassing van tumorontwikkeling, progressie, progressie van tumor, progressie, progressie, progressie en recurrentie, progressie, progressie, progressie en recurrentie, worden vermeden. Het heeft belangrijke toepassingsperspectieven voor het remmen van tumor voorkomen, ontwikkeling en recidief. Het werkingsmechanisme is om tumorantigenen in het lichaam van de patiënt te introduceren om tumor-geïnduceerde immunosuppressie te overwinnen, de immunogeniteit te verbeteren, het eigen immuunsysteem van de patiënt te activeren, de cellulaire en humorale immuunresponsen van het lichaam te induceren en het doel te bereiken om de tumor te regelen of te verwijderen. Hoewel deze strategieën veelbelovend zijn, is het nog steeds moeilijk om intacte tumorantigenen te behouden en effectief anti-tumor immuunresponsen te activeren tijdens vaccinpreparaat. Aangezien vaccins gemaakt van intacte tumorcellen meestal niet een effectieve immuunrespons opwekken, hebben wetenschappers om hun immunogeniteit als vaccins te verbeteren, om hun immuunpotentieel te verbeteren meestal niet te verbeteren. Deze methoden zijn echter meestal complex en tijdrovend, en daarom is er een dringende behoefte om nieuwe concepten en technologieën te ontwikkelen door interdisciplinaire kruispunten om on-demand immunopotentiatie van TCV's te bereiken.

Onlangs heeft het team van onderzoekers een nieuwe strategie ontwikkeld om tumorcellen in te sluiten door metalen polyfenol nanocoatings en een verder geconstrueerde een hele celvaccin (aangeduid als LMP-vaccin) met behulp van bacteriële lipopolysaccharide (LPS) met oppervlaktemodificatie als een vaccin-adjuvant. In this study, by constructing a single-cell coating of plant polyphenols, all neoplastic antigens of the encapsulated tumor cells were preserved, and upon uptake by dendritic cells, the LMP vaccine released manganese ions and tumor antigen components inside the dendritic cells to stimulate the innate immune pathway STING, which synergistically with the tumor antigens facilitated the maturation of De dendritische cellen en presenteerden verder de tumorantigeen -signalen aan de T -cellen, wat resulteerde in een verbeterde onderzoeksresultaten van LMP -vaccin werden gepubliceerd in Angewandte Chemie International Edition in 2024 en geselecteerd als "hot paper", die grote aandacht kreeg. De studie gebruikte C57BL/6 -muizen om een ​​B16F10 -melanoommodel op te zetten, en na inoculatie met tumorcellen op dag 0 werden de muizen subcutaan geïnjecteerd met het LMP -vaccin op dagen 3, 6, 9 en 15. De resultaten toonden aan dat tumorgroei significant werd geremd in de LMP -vaccingroep vergeleken met de PBS -controlegroep, en het gemiddelde tumorvolume was slechts 350 mm³ op dag 20, terwijl het gemiddelde tumorvolume van de PBS -groep meer dan 1.200 mm³ was. Het gemiddelde tumorvolume van de PBS -groep overschreed 1200 mm³. Bovendien, wanneer het LMP-vaccin werd gecombineerd met anti-geprogrammeerde celdoodligand 1 (anti-PD-L1), was het therapeutische effect nog meer uitgesproken en het tumorvolume van alle muizen die de gecombineerde behandeling kregen, werd aanzienlijk verminderd, met het gemiddelde tumorvolume dat tot 100 mM³ werd verminderd, een synergistische tumor-effecteffect. Bovendien besteedden de onderzoekers speciale aandacht aan de veiligheid van het LMP -vaccin, met name de inactivering van tumorcellen en het risico op secundaire tumorigenese. De resultaten toonden aan dat het LMP -vaccin met succes werd geïnactiveerd door inkapseling van metaalpolyfenol nanocoatings tijdens het bereiden van tumorcellen, die hun proliferatievermogen verloren na injectie. Door middel van in vivo waarnemingen bij muizen gedurende maximaal 27 dagen, ontdekten de onderzoekers dat muizen die het LMP -vaccin ontvingen geen tekenen van tumorgroei vertoonden, terwijl muizen in de controlegroep snel significante tumoren ontwikkelden, met tumorvolumes die binnen 27 dagen meer dan 27 mm acherden. Bovendien vertoonden H & E -kleuring door histopathologische analyse van belangrijke organen (hart, lever, milt en nieren) geen significante verschillen in orgaanhistologie tussen de verschillende behandelingsgroepen van muizen, wat suggereert dat het LMP -vaccin geen significante weefselschade veroorzaakte. Belangrijkste bloedbiochemische analyses, waaronder aspartaat aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), albumine (alb), creatinekinase (CK), creatinine (CREA) en ureum (ureum), waren allemaal binnen de normale referentiebereiken, die de systemische veiligheid van de LMP -vaccineren. Samen geven deze gegevens aan dat het LMP-vaccin een effectieve anti-tumor immuunrespons biedt, evenals goede biocompatibiliteit en veiligheid, veroorzaakt geen secundaire tumorigenese en biedt een solide veiligheids basis voor klinische toepassing. Samenvattend laten de resultaten zien dat LMP -vaccin biosafe is en primaire tumorgroei en metastase kan remmen. In combinatie met anti-geprogrammeerde celdoodligand 1 (anti-PD-L1) vertoonde het synergetische tumormertremmingseffecten, wat belangrijk is voor het bereiken van superieure anti-tumor therapeutische effecten in de kliniek.

Dit project is bedoeld om fase I-klinische studies uit te voeren op basis van het vorige werk, in eerste instantie de mogelijke effectieve dosis te onderzoeken, de veiligheid en verdraagbaarheid ervan te evalueren, met het oog op het bereiken van langdurige controle over de ziekte, waarvan wordt verwacht dat ze meer opties bieden voor de behandeling van patiënten met gevorderde kwaadaardige vaste tumoren. De ontwikkeling van dit project zal nieuwe ideeën, strategieën en theoretische basis bieden voor het onderzoek en de ontwikkeling van hele tumorcelvaccins; Tegelijkertijd wordt verwacht dat het originele nieuwe drugs krijgt met onafhankelijke intellectuele eigendomsrechten.