스피로놀락톤과 TFIIH 복합체 내 XPB-1 무결성 (SPIRIT-XPB)
생체 내에서 TFIIH 복합체의 XPB-1 서브유닛 무결성에 대한 스피로놀락톤 사용 영향 평가
이것은 스피로놀락톤의 약동학, 안전성 및 XPB(ERCC3) 단백질 분해에 대한 생물학적 효과와 HIV 저장소에 대한 잠재적 영향을 평가하기 위해 설계된 전향적, 중재적, 탐색적 임상 연구입니다. 스피로놀락톤은 FDA 승인을 받은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로, 최근 전임상 연구에서 세포 전사, DNA 수리 및 바이러스 복제에 필수적인 전사 인자 IIH(TFIIH) 복합체의 핵심 소단위인 XPB의 빠르고 가역적인 단백질 분해를 유도하는 것으로 나타났습니다.
이 연구는 HIV 음성 개인과 검출 불가능한 혈장 바이러스 부하로 억제적 항레트로바이러스 요법을 받는 HIV 감염자를 포함한 성인 참가자를 등록할 것입니다. 참가자는 개인 내성에 따라 단계별 용량 증량을 통해 경구 스피로놀락톤을 투여받은 후 치료 후 추적 관찰 기간을 거칠 것입니다.
주요 평가에는 CD4+ T 세포에서의 XPB 단백질 분해 평가와 스피로놀락톤 및 그 활성 대사산물의 약동학적 프로파일 특성화가 포함됩니다. HIV 감염 참가자의 경우, 2차 평가에는 HIV 저장소의 정량적 및 기능적 측정이 포함됩니다. 안전성은 임상 평가, 검사실 검사 및 심전도 평가를 통해 연구 전반에 걸쳐 모니터링될 것입니다.
이 연구는 특히 지속적인 바이러스 전사 침묵을 목표로 하는 "차단 및 잠금" 접근법 내에서 HIV 치료 전략의 잠재적 구성 요소로서 스피로놀락톤의 재포지셔닝을 지원하는 초기 임상 증거를 생성하는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
상세 설명
상세 설명
본 연구는 성인 참가자를 대상으로 스피로놀락톤의 생물학적 및 약동학적 효과를 규명하기 위한 탐색적 개입 임상 연구로, 특히 XPB(ERCC3) 단백질의 가수분해적 분해를 유도하는 능력과 HIV 잔류성에 대한 잠재적 의미에 초점을 맞추고 있습니다.
과학적 근거
전사 인자 IIH(TFIIH) 복합체는 RNA 중합효소 II 매개 전사 개시 및 뉴클레오티드 절제 회복에서 핵심적인 역할을 합니다. XPB(ERCC3)는 ATP 의존성 3'-5' DNA 헬리케이스이자 TFIIH의 핵심 소단위체로, 전사 중 DNA 풀림에 필수적이며 HIV를 포함한 여러 바이러스의 효율적인 복제에도 필요합니다. 임상 전 연구에서 스피로놀락톤과 그 활성 대사물질이 일반적인 세포독성이나 세포 생존력 손상 없이 XPB의 신속하고 가역적인 프로테아좀 분해를 유도한다는 것이 입증되었습니다.
HIV 감염 모델에서 XPB의 고갈이 Tat-의존 바이러스 전사를 억제하고, 바이러스 복제를 억압하며, CD4+ T 세포에서 잠복 프로바이러스의 재활성을 방지하는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견은 XPB의 약리학적 표적화가 HIV 전사를 억제하고 바이러스 잠복 상태를 안정화시키는 새로운 숙주 지향 전략을 나타낼 수 있음을 시사하며, HIV 치료 연구의 "차단 및 고정" 접근법과 일치합니다. 그러나 XPB 분해의 임상적 재현성과 인간에서의 전신 약물 노출과의 관계는 아직 충분히 규명되지 않았습니다.
연구 설계
참가자는 개인의 내약성을 기반으로 한 단계적 용량 증강 전략을 사용하여 매일 1회 경구 스피로놀락톤을 투여받습니다. 개입 기간 후에는 생물학적 효과의 가역성과 안전성 매개변수를 평가하기 위한 치료 후 관찰 단계가 이어집니다. 용량 조정, 일시적 중단 또는 연구 약물 중단은 미리 정의된 안전 기준에 따라 허용됩니다.
본 연구에는 HIV 음성 개인과 지속적인 혈장 바이러스 억제를 유지하며 억제 항레트로바이러스 치료를 받는 HIV 감염자 모두가 포함됩니다. 이 설계는 바이러스 감염이 없는 상태에서 XPB 분해를 평가하고 HIV 감염자에서 바이러스 잔류성에 대한 하류 효과를 평가할 수 있게 합니다.
약동학 및 약력학 평가
스피로놀락톤과 그 주요 대사물질(카네논 및 티오메틸화 유도체 포함)에 대한 전신 노출은 검증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법을 사용하여 정량화됩니다. 약동학적 매개변수는 용량 증강 및 정상 상태 조건에서 약물 흡수, 대사 및 배설을 규명하기 위해 도출됩니다.
약력학적 효과는 말초혈액 샘플에서 분리된 CD4+ T 세포의 XPB 단백질 수준을 측정하여 평가됩니다. XPB 분해 프로필은 스피로놀락톤과 그 대사물질의 순환 농도와 상관관계를 분석하여 노출-반응 관계를 탐색합니다.
HIV 저장소 평가
HIV 감염 참가자에서 스피로놀락톤 노출이 바이러스 잔류성에 미치는 영향은 상호 보완적인 분자 및 기능 분석을 사용하여 평가됩니다. 여기에는 감염 세포 빈도 및 전사 활성의 표지로서 세포 관련 HIV DNA 및 RNA의 정량화와 바이러스 성장 방법론을 사용한 복제 가능 바이러스의 기능적 평가가 포함됩니다. 이러한 분석은 XPB 분해가 잠복 HIV 저장소의 크기나 전사 활성 조절과 관련이 있는지 여부를 결정하는 것을 목표로 합니다.
안전성 모니터링
안전성 평가에는 정기적인 임상 평가, 활력 징후, 특히 전해질 균형, 신장 및 간 기능에 주의를 기울인 검사실 검사 및 심전도 모니터링이 포함됩니다. 부작용은 미리 정의된 기준에 따라 등급화 및 관리되며, 참가자 안전성은 연구 전반에 걸쳐 지속적으로 검토됩니다.
탐색적 목표
탐색적 분석은 약물 노출, XPB 분해 및 바이러스학적 매개변수 간의 관계, 그리고 치료 중단 후 관찰된 생물학적 효과의 가역성을 조사할 것입니다. 본 연구의 결과는 HIV 치료 전략 내에서 숙주 지향제로서 스피로놀락톤 또는 관련 화합물을 평가하는 후속 임상 연구의 설계에 정보를 제공하기 위한 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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São Paulo
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São Paulo, São Paulo, 브라질, 05401000
- Grupo de Pesquisa Clínica em Moléstias Infecciosas
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18세에서 60세 사이의 성인.
- 서면으로 동의서를 작성할 수 있고 동의할 의향이 있음.
- HIV 음성 코호트의 경우: 선별 검사에서 문서화된 HIV 음성 검사 결과.
HIV 양성 코호트의 경우:
- 문서화된 HIV-1 감염;
- 안정적인 항레트로바이러스 치료(ART) 중; .혈장 HIV-1 RNA가 선별 검사에서 검출 한계 미만.
제외 기준:
- 임신 또는 수유.
- 스피로놀락톤에 대한 알려진 과민증 또는 금기증.
- 고칼륨혈증을 포함한 임상적으로 유의한 기저 전해질 이상 또는 고칼륨혈증 위험을 증가시키는 상태.
- 연구자의 판단에 따라 스피로놀락톤과 함께 위험을 증가시키는 임상적으로 유의한 신장 기능 장애 또는 간 기능 장애.
- 임상적으로 유의한 심장 부정맥 병력 또는 연구자의 판단에 따라 스피로놀락톤을 금기로 하는 선별 심전도 소견.
- 선별 검사 전 지속적이거나 최근에 사용한 아스피린(아세틸살리실산) 사용, 또는 연구 기간 중 사용 계획.
- 칼륨 수치를 증가시키거나 고칼륨혈증 위험을 현저히 증가시키는 약물 또는 보충제의 현재 사용, 또는 중재 기간 동안 고칼륨 보충제 및 제품을 피할 수 없음/피할 의사 없음.
- 연구 약물 투여 기간 동안 중단할 수 없는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 또는 전신 코르티코스테로이드 사용.
- 연구자의 판단에 따라 연구 참여, 연구 절차 또는 참가자 안전을 방해할 수 있는 모든 상태.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: HIV 감염인 (PLWH)
억제적 항레트로바이러스 치료를 받고 있는 HIV 감염자들은 경구용 스피로놀락톤 용량 증량을 받게 됩니다.
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내약성에 따라 하루 1회 50 mg으로 시작하여 매주 50 mg씩 증량하여 최대 400 mg/일까지 투여; 투여 일정은 연구계획서에 따름.
다른 이름들:
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실험적: HIV 감염자(HIV 음성)
HIV 음성 참가자들은 동일한 경구 스피로놀락톤 용량 증량을 받게 됩니다.
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내약성에 따라 하루 1회 50 mg으로 시작하여 매주 50 mg씩 증량하여 최대 400 mg/일까지 투여; 투여 일정은 연구계획서에 따름.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CD4+ T 세포에서의 XPB 단백질 분해
기간: 스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선.
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스피로노락톤 경구 투여 후 말초혈액 CD4+ T 세포 내 XPB (ERCC3) 단백질 수준의 변화를 면역블롯팅으로 평가하고 기준선 대비 상대적 단백질 풍부도로 표현한 결과.
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스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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스피로놀락톤과 칸레논의 최대 혈장 농도 (Cmax)
기간: 스피로놀락톤 치료의 기저선에서 4주까지.
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액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 측정한 스피로놀락톤과 그 주요 활성 대사체인 카네논의 최대 혈장 농도(Cmax).
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스피로놀락톤 치료의 기저선에서 4주까지.
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스피로놀락톤과 카렌논의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)
기간: 스피로놀락톤 치료 시작부터 4주까지
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스피로놀락톤과 주요 활성 대사물질인 카렌논의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)은 LC-MS/MS를 사용하여 측정됩니다.
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스피로놀락톤 치료 시작부터 4주까지
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스피로놀락톤 및 카네논의 소실 반감기 (t½)
기간: 스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선.
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스피로놀락톤 및 그 주요 활성 대사체인 카네논의 말기 제거 반감기(t½)는 LC-MS/MS로 얻은 혈장 농도-시간 데이터에서 계산되었습니다.
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스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선.
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스피로놀락톤/카레논 혈장 농도와 XPB (ERCC3) 단백질 분해 사이의 상관관계
기간: 스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선.
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스피로놀락톤 및 카렌논(LC-MS/MS로 측정된 ng/mL)의 혈장 농도와 말초혈액 CD4+ T 세포 내 XPB(ERCC3) 단백질 발현량(면역블롯팅/웨스턴 블롯으로 평가된 기준치 대비 상대적 발현량) 간의 연관성.
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스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선.
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CD4+ T 세포 내 세포 결합 HIV-1 DNA 수준
기간: 스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선
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말초혈액 CD4+ T 세포에서 세포 관련 HIV-1 DNA 수준의 변화를 디지털 드롬렛 PCR(ddPCR)로 정량화하여 10⁶ CD4+ T 세포당 복사본 수로 표현한 것으로, HIV 감염 참가자의 감염 세포 빈도를 측정하는 지표입니다.
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스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선
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CD4+ T 세포 내 세포 관련 HIV-1 RNA 수준
기간: 스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선
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말초혈액 CD4+ T 세포에서 세포 관련 HIV-1 RNA 수준의 변화를 디지털 드롭렛 PCR(ddPCR)로 정량화하고, 10⁶ CD4+ T 세포당 복사본 수로 표시하여, HIV 감염 참가자의 HIV 전사 활성을 측정합니다.
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스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준선
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복제 가능한 HIV 저장소 (QVOA)
기간: 스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준치.
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HIV 보균자 참가자의 말초혈액 CD4+ T 세포에서 복제 능력이 있는 HIV의 빈도 변화를 정량적 바이러스 배양 분석(QVOA)으로 측정하고, 백만 개의 CD4+ T 세포당 감염 단위(IUPM)로 표현한 값입니다.
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스피로놀락톤 치료 4주차까지의 기준치.
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스피로놀락톤의 안전성 및 내약성
기간: 기준선부터 연구 완료까지 (최대 8주).
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스피로놀락톤 치료 중 및 치료 후 추적 관찰 기간 동안 발생한 이상반응, 검사실 이상 소견(혈청 칼륨 및 신기능 포함), 활력 징후 및 심전도 파라미터의 임상적으로 유의한 변화의 발생률, 심각도 및 연구 약물과의 관련성
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기준선부터 연구 완료까지 (최대 8주).
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Esper G. Kallas, PhD, University of Sao Paulo
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- 61791622.6.0000.0068
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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