Spironolacton und XPB-1-Integrität im TFIIH-Komplex (SPIRIT-XPB)

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie ist eine explorative, interventionelle klinische Untersuchung, die darauf abzielt, die biologischen und pharmakokinetischen Effekte von Spironolacton bei erwachsenen Teilnehmern zu charakterisieren, mit einem besonderen Fokus auf seine Fähigkeit, den proteolytischen Abbau des XPB (ERCC3)-Proteins zu induzieren, und dessen potenzielle Auswirkungen auf die HIV-Persistenz.

Wissenschaftliche Begründung

Der Transkriptionsfaktor IIH (TFIIH)-Komplex spielt eine zentrale Rolle bei der RNA-Polymerase II-vermittelten Transkriptionsinitiation und der Nukleotidexzisionsreparatur. XPB (ERCC3), eine ATP-abhängige 3'-5'-DNA-Helikase und eine Kernuntereinheit von TFIIH, ist essentiell für das Entwinden der DNA während der Transkription und wird auch für die effiziente Replikation mehrerer Viren, einschließlich HIV, benötigt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Spironolacton und seine aktiven Metaboliten einen schnellen, reversiblen proteasomalen Abbau von XPB induzieren, ohne eine generalisierte Zytotoxizität zu verursachen oder die zelluläre Lebensfähigkeit zu beeinträchtigen.

In Modellen der HIV-Infektion wurde gezeigt, dass die Depletion von XPB die Tat-abhängige virale Transkription hemmt, die virale Replikation unterdrückt und die Reaktivierung latenter Proviren in CD4+ T-Zellen verhindert. Diese Befunde legen nahe, dass die pharmakologische Zielrichtung von XPB eine neuartige wirtsspezifische Strategie darstellen könnte, um die HIV-Transkription zu unterdrücken und die virale Latenz zu stabilisieren, was mit einem "Block-and-Lock"-Ansatz in der HIV-Heilungsforschung übereinstimmt. Die klinische Reproduzierbarkeit des XPB-Abbaus und sein Zusammenhang mit der systemischen Arzneimittelexposition beim Menschen sind jedoch noch unzureichend charakterisiert.

Studiendesign

Die Teilnehmer erhalten oral verabreichtes Spironolacton einmal täglich unter Verwendung einer schrittweisen Dosissteigerungsstrategie basierend auf der individuellen Verträglichkeit. Der Interventionszeitraum wird von einer Nachbeobachtungsphase gefolgt, um die Reversibilität der biologischen Effekte und Sicherheitsparameter zu bewerten. Dosisanpassungen, vorübergehende Unterbrechungen oder das Absetzen des Studienmedikaments sind gemäß vordefinierter Sicherheitskriterien zulässig.

Die Studie schließt sowohl HIV-negative Personen als auch Menschen mit HIV ein, die eine suppressive antiretrovirale Therapie mit anhaltender Plasmavirusunterdrückung erhalten. Dieses Design ermöglicht die Bewertung des XPB-Abbaus in Abwesenheit einer Virusinfektion sowie die Beurteilung der nachgelagerten Effekte auf die virale Persistenz bei Menschen mit HIV.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Bewertungen

Die systemische Exposition gegenüber Spironolacton und seinen Hauptmetaboliten, einschließlich Canrenon und thiomethylierten Derivaten, wird mittels validierter Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Methoden quantifiziert. Pharmakokinetische Parameter werden abgeleitet, um die Arzneimittelabsorption, -metabolisierung und -elimination während der Dosissteigerung und unter Steady-State-Bedingungen zu charakterisieren.

Pharmakodynamische Effekte werden durch Messung der XPB-Proteinspiegel in isolierten CD4+ T-Zellen aus peripheren Blutproben bewertet. XPB-Abbauprofile werden mit den zirkulierenden Konzentrationen von Spironolacton und seinen Metaboliten korreliert, um Expositions-Wirkungs-Beziehungen zu untersuchen.

Bewertung des HIV-Reservoirs

Bei Teilnehmern mit HIV wird die Auswirkung der Spironolacton-Exposition auf die virale Persistenz unter Verwendung komplementärer molekularer und funktioneller Assays bewertet. Dazu gehören die Quantifizierung von zellassoziiertem HIV-DNA und -RNA als Marker für die Häufigkeit infizierter Zellen und die Transkriptionsaktivität sowie die funktionelle Bewertung von replikationsfähigem Virus mithilfe von Virus-Auswachstums-Methoden. Diese Analysen zielen darauf ab, festzustellen, ob der XPB-Abbau mit einer Modulation der Größe oder Transkriptionsaktivität des latenten HIV-Reservoirs assoziiert ist.

Sicherheitsüberwachung

Die Sicherheitsbewertungen umfassen regelmäßige klinische Untersuchungen, Vitalzeichen, Labortests mit besonderer Aufmerksamkeit auf den Elektrolythaushalt, die Nieren- und Leberfunktion sowie elektrokardiographische Überwachung. Unerwünschte Ereignisse werden nach vordefinierten Kriterien eingestuft und behandelt, und die Sicherheit der Teilnehmer wird während der gesamten Studie kontinuierlich überprüft.

Explorative Ziele

Explorative Analysen werden die Beziehungen zwischen Arzneimittelexposition, XPB-Abbau und virologischen Parametern sowie die Reversibilität der beobachteten biologischen Effekte nach Behandlungsabbruch untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie sollen die Planung nachfolgender klinischer Untersuchungen informieren, die Spironolacton oder verwandte Verbindungen als wirtsspezifische Wirkstoffe in HIV-Heilungsstrategien evaluieren.