Spironolactone et intégrité de XPB-1 dans le complexe TFIIH (SPIRIT-XPB)

Description détaillée

Cette étude est une investigation clinique interventionnelle exploratoire conçue pour caractériser les effets biologiques et pharmacocinétiques de la spironolactone chez des participants adultes, en se concentrant particulièrement sur sa capacité à induire la dégradation protéolytique de la protéine XPB (ERCC3) et ses implications potentielles pour la persistance du VIH.

Justification scientifique

Le complexe facteur de transcription IIH (TFIIH) joue un rôle central dans l'initiation de la transcription médiée par l'ARN polymérase II et la réparation par excision de nucléotides. XPB (ERCC3), une hélicase ADN ATP-dépendante 3'-5' et une sous-unité centrale du TFIIH, est essentielle pour le déroulement de l'ADN pendant la transcription et est également nécessaire à la réplication efficace de plusieurs virus, dont le VIH. Des études précliniques ont démontré que la spironolactone et ses métabolites actifs induisent une dégradation protéasomale rapide et réversible de XPB sans provoquer de cytotoxicité généralisée ni altérer la viabilité cellulaire.

Dans les modèles d'infection par le VIH, il a été démontré que l'épuisement de XPB inhibe la transcription virale dépendante de Tat, supprime la réplication virale et prévient la réactivation des provirus latents dans les lymphocytes T CD4+. Ces résultats suggèrent que le ciblage pharmacologique de XPB pourrait représenter une nouvelle stratégie dirigée contre l'hôte pour supprimer la transcription du VIH et stabiliser la latence virale, en accord avec une approche « bloquer et verrouiller » dans la recherche de guérison du VIH. Cependant, la reproductibilité clinique de la dégradation de XPB et sa relation avec l'exposition systémique au médicament chez l'homme restent insuffisamment caractérisées.

Conception de l'étude

Les participants recevront de la spironolactone orale administrée une fois par jour selon une stratégie d'escalade de dose progressive basée sur la tolérance individuelle. La période d'intervention sera suivie d'une phase d'observation post-traitement pour évaluer la réversibilité des effets biologiques et les paramètres de sécurité. Des ajustements de dose, des interruptions temporaires ou l'arrêt du médicament de l'étude seront autorisés conformément à des critères de sécurité prédéfinis.

L'étude inclut à la fois des individus séronégatifs pour le VIH et des personnes vivant avec le VIH recevant un traitement antirétroviral suppressif avec une suppression virale plasmatique soutenue. Cette conception permet d'évaluer la dégradation de XPB en l'absence d'infection virale ainsi que l'évaluation des effets en aval sur la persistance virale chez les personnes vivant avec le VIH.

Évaluations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L'exposition systémique à la spironolactone et à ses principaux métabolites, y compris la canrénone et les dérivés thiométhylés, sera quantifiée à l'aide de méthodes validées de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem. Les paramètres pharmacocinétiques seront dérivés pour caractériser l'absorption, le métabolisme et l'élimination du médicament pendant l'escalade de dose et les conditions d'état d'équilibre.

Les effets pharmacodynamiques seront évalués en mesurant les niveaux de protéine XPB dans les lymphocytes T CD4+ isolés à partir d'échantillons de sang périphérique. Les profils de dégradation de XPB seront corrélés avec les concentrations circulantes de spironolactone et de ses métabolites pour explorer les relations exposition-réponse.

Évaluation du réservoir du VIH

Chez les participants vivant avec le VIH, l'impact de l'exposition à la spironolactone sur la persistance virale sera évalué à l'aide d'analyses moléculaires et fonctionnelles complémentaires. Celles-ci incluent la quantification de l'ADN et de l'ARN du VIH associés aux cellules comme marqueurs de la fréquence des cellules infectées et de l'activité transcriptionnelle, ainsi que l'évaluation fonctionnelle du virus capable de se répliquer à l'aide de méthodologies de croissance virale. Ces analyses visent à déterminer si la dégradation de XPB est associée à une modulation de la taille ou de l'activité transcriptionnelle du réservoir latent du VIH.

Surveillance de la sécurité

Les évaluations de sécurité incluront des évaluations cliniques régulières, des signes vitaux, des tests de laboratoire avec une attention particulière portée à l'équilibre électrolytique, à la fonction rénale et hépatique, et une surveillance électrocardiographique. Les événements indésirables seront classés et gérés conformément à des critères prédéfinis, et la sécurité des participants sera continuellement examinée tout au long de l'étude.

Objectifs exploratoires

Les analyses exploratoires examineront les relations entre l'exposition au médicament, la dégradation de XPB et les paramètres virologiques, ainsi que la réversibilité des effets biologiques observés après l'arrêt du traitement. Les résultats de cette étude sont destinés à éclairer la conception des investigations cliniques ultérieures évaluant la spironolactone ou des composés apparentés comme agents dirigés contre l'hôte dans les stratégies de guérison du VIH.