Espironolactona e Integridade do XPB-1 no Complexo TFIIH (SPIRIT-XPB)

Descrição Detalhada

Este estudo é uma investigação clínica exploratória e intervencionista concebida para caracterizar os efeitos biológicos e farmacocinéticos da espironolactona em participantes adultos, com um foco particular na sua capacidade de induzir a degradação proteolítica da proteína XPB (ERCC3) e nas suas potenciais implicações para a persistência do VIH.

Fundamentação Científica

O complexo do fator de transcrição IIH (TFIIH) desempenha um papel central na iniciação da transcrição mediada pela RNA polimerase II e na reparação por excisão de nucleótidos. A XPB (ERCC3), uma helicase de DNA ATP-dependente 3'-5' e uma subunidade central do TFIIH, é essencial para o desenrolamento do DNA durante a transcrição e também é necessária para a replicação eficiente de vários vírus, incluindo o VIH. Estudos pré-clínicos demonstraram que a espironolactona e os seus metabolitos ativos induzem uma degradação proteossomal rápida e reversível da XPB sem causar citotoxicidade generalizada ou prejudicar a viabilidade celular.

Em modelos de infeção por VIH, demonstrou-se que a depleção da XPB inibe a transcrição viral dependente de Tat, suprime a replicação viral e previne a reativação de provírus latentes em células T CD4+. Estes achados sugerem que o direcionamento farmacológico da XPB pode representar uma nova estratégia dirigida ao hospedeiro para suprimir a transcrição do VIH e estabilizar a latência viral, consistente com uma abordagem de "bloqueio e travamento" na investigação da cura do VIH. No entanto, a reprodutibilidade clínica da degradação da XPB e a sua relação com a exposição sistémica ao fármaco em humanos permanecem insuficientemente caracterizadas.

Desenho do Estudo

Os participantes receberão espironolactona oral administrada uma vez por dia, utilizando uma estratégia de escalonamento de dose gradual com base na tolerabilidade individual. O período de intervenção será seguido por uma fase de observação pós-tratamento para avaliar a reversibilidade dos efeitos biológicos e os parâmetros de segurança. Serão permitidos ajustes de dose, interrupções temporárias ou descontinuação do fármaco do estudo de acordo com critérios de segurança predefinidos.

O estudo inclui tanto indivíduos seronegativos para o VIH como pessoas que vivem com o VIH a receber terapia antirretroviral supressora com supressão viral plasmática sustentada. Este desenho permite avaliar a degradação da XPB na ausência de infeção viral, bem como a avaliação dos efeitos subsequentes na persistência viral em indivíduos que vivem com o VIH.

Avaliações Farmacocinéticas e Farmacodinâmicas

A exposição sistémica à espironolactona e aos seus principais metabolitos, incluindo a canrenona e os derivados tiometilados, será quantificada utilizando métodos validados de cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa em tandem. Serão derivados parâmetros farmacocinéticos para caracterizar a absorção, metabolismo e eliminação do fármaco durante o escalonamento de dose e em condições de estado estacionário.

Os efeitos farmacodinâmicos serão avaliados medindo os níveis da proteína XPB em células T CD4+ isoladas obtidas a partir de amostras de sangue periférico. Os perfis de degradação da XPB serão correlacionados com as concentrações circulantes de espironolactona e dos seus metabolitos para explorar as relações exposição-resposta.

Avaliação do Reservatório de VIH

Nos participantes que vivem com o VIH, o impacto da exposição à espironolactona na persistência viral será avaliado utilizando ensaios moleculares e funcionais complementares. Estes incluem a quantificação do DNA e RNA do VIH associado a células como marcadores da frequência de células infetadas e da atividade transcricional, bem como a avaliação funcional do vírus com capacidade de replicação utilizando metodologias de crescimento viral. Estas análises visam determinar se a degradação da XPB está associada à modulação do tamanho ou da atividade transcricional do reservatório latente de VIH.

Monitorização de Segurança

As avaliações de segurança incluirão avaliações clínicas regulares, sinais vitais, testes laboratoriais com atenção particular ao equilíbrio eletrolítico, função renal e hepática, e monitorização eletrocardiográfica. Os eventos adversos serão classificados e geridos de acordo com critérios predefinidos, e a segurança dos participantes será revista continuamente ao longo do estudo.

Objetivos Exploratórios

As análises exploratórias examinarão as relações entre a exposição ao fármaco, a degradação da XPB e os parâmetros virológicos, bem como a reversibilidade dos efeitos biológicos observados após a descontinuação do tratamento. Os resultados deste estudo destinam-se a informar o desenho de investigações clínicas subsequentes que avaliem a espironolactona ou compostos relacionados como agentes dirigidos ao hospedeiro dentro das estratégias de cura do VIH.