Spironolacton og XPB-1-integritet i TFIIH-komplekset (SPIRIT-XPB)

Detaljeret beskrivelse

Denne undersøgelse er en eksplorativ, interventionel klinisk undersøgelse, der er designet til at karakterisere de biologiske og farmakokinetiske virkninger af spironolakton hos voksne deltagere, med et særligt fokus på dets evne til at inducere proteolytisk nedbrydning af XPB (ERCC3)-proteinet og dets potentielle implikationer for HIV-persistens.

Videnskabelig begrundelse

Transkriptionsfaktor IIH (TFIIH)-komplekset spiller en central rolle i RNA-polymerase II-medieret transkriptionsinitiering og nukleotidekscisionsreparation. XPB (ERCC3), en ATP-afhængig 3'-5' DNA-helicase og en kerneenhed af TFIIH, er essentiel for DNA-afvikling under transkription og er også påkrævet for effektiv replikation af flere virus, herunder HIV. Prækliniske undersøgelser har demonstreret, at spironolakton og dets aktive metabolitter inducerer hurtig, reversibel proteasomnedbrydning af XPB uden at forårsage generaliseret cytotoksisitet eller nedsætte cellulær levedygtighed.

I modeller for HIV-infektion har det vist sig, at depletion af XPB hæmmer Tat-afhængig viral transkription, undertrykker viral replikation og forhindrer reaktivering af latente provirus i CD4+ T-celler. Disse fund antyder, at farmakologisk målretning af XPB kan repræsentere en ny værtsdirigeret strategi til at undertrykke HIV-transkription og stabilisere viral latens, i overensstemmelse med en "block-and-lock"-tilgang til HIV-kur-forskning. Den kliniske reproducerbarhed af XPB-nedbrydning og dens sammenhæng med systemisk lægemidelseksponering hos mennesker er dog stadig utilstrækkeligt karakteriseret.

Studiedesign

Deltagere vil modtage oral spironolakton administreret én gang dagligt ved hjælp af en trinvist doseeskaleringsstrategi baseret på individuel tolerabilitet. Interventionsperioden vil efterfølges af en efterbehandlingsobservationsfase for at vurdere reversibiliteten af biologiske effekter og sikkerhedsparametre. Dosejusteringer, midlertidige afbrydelser eller afbrydelse af undersøgelseslægemidlet vil være tilladt i henhold til foruddefinerede sikkerhedskriterier.

Undersøgelsen omfatter både HIV-negative personer og personer, der lever med HIV og modtager undertrykkende antiretroviral terapi med vedvarende plasma viral undertrykkelse. Dette design muliggør evaluering af XPB-nedbrydning i fravær af viral infektion samt vurdering af nedstrømseffekter på viral persistens hos personer, der lever med HIV.

Farmakokinetiske og farmakodynamiske vurderinger

Systemisk eksponering for spironolakton og dets vigtigste metabolitter, herunder canrenon og thiomethylerede derivater, vil blive kvantificeret ved hjælp af valideret væskekromatografi-tandem massespektrometri-metoder. Farmakokinetiske parametre vil blive udledt for at karakterisere lægemiddelabsorption, metabolisme og eliminering under doseeskalering og steady-state-betingelser.

Farmakodynamiske effekter vil blive vurderet ved at måle XPB-proteinniveauer i isolerede CD4+ T-celler fra perifere blodprøver. XPB-nedbrydningsprofiler vil blive korreleret med cirkulerende koncentrationer af spironolakton og dets metabolitter for at udforske eksponerings-respons-sammenhænge.

Evaluering af HIV-reservoir

Hos deltagere, der lever med HIV, vil virkningen af spironolakton-eksponering på viral persistens blive evalueret ved hjælp af komplementære molekylære og funktionelle analyser. Disse inkluderer kvantificering af celle-associeret HIV-DNA og RNA som markører for inficerede cellefrekvens og transkriptionsaktivitet samt funktionel vurdering af replikationskompetent virus ved hjælp af viral outgrowth-metodologier. Disse analyser har til formål at afgøre, om XPB-nedbrydning er forbundet med modulering af størrelsen eller transkriptionsaktiviteten af det latente HIV-reservoir.

Sikkerhedsovervågning

Sikkerhedsvurderinger vil inkludere regelmæssige kliniske evalueringer, vitale tegn, laboratorietestning med særlig opmærksomhed på elektrolytbalance, nyre- og leverfunktion samt elektrokardiografisk overvågning. Bivirkninger vil blive graderet og håndteret i henhold til foruddefinerede kriterier, og deltagersikkerhed vil blive kontinuerligt gennemgået gennem hele undersøgelsen.

Eksplorative mål

Eksplorative analyser vil undersøge sammenhænge mellem lægemidelseksponering, XPB-nedbrydning og virologiske parametre samt reversibiliteten af observerede biologiske effekter efter behandlingsophør. Resultaterne af denne undersøgelse er beregnet til at informere designet af efterfølgende kliniske undersøgelser, der evaluerer spironolakton eller relaterede forbindelser som værtsdirigerede agenser inden for HIV-kur-strategier.