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Spironolattone e integrità di XPB-1 nel complesso TFIIH (SPIRIT-XPB)

9 febbraio 2026 aggiornato da: Ferdinando Lima de Menezes, University of Sao Paulo General Hospital

Valutazione dell'Impatto dell'Utilizzo dello Spironolattone sull'Integrità della Subunità XPB-1 del Complesso TFIIH In Vivo

Questo è uno studio clinico prospettico, interventistico ed esplorativo progettato per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e gli effetti biologici dello spironolattone sulla degradazione della proteina XPB (ERCC3) e il suo potenziale impatto sul reservoir dell'HIV. Lo spironolattone è un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi approvato dalla FDA che recentemente è stato dimostrato in studi preclinici indurre una degradazione proteolitica rapida e reversibile di XPB, una subunità chiave del complesso del fattore di trascrizione IIH (TFIIH), essenziale per la trascrizione cellulare, la riparazione del DNA e la replicazione virale.

Lo studio arruolerà partecipanti adulti, inclusi sia individui sieronegativi che persone che vivono con l'HIV in terapia antiretrovirale soppressiva con carica virale plasmatica non rilevabile. I partecipanti riceveranno spironolattone per via orale con un'escursione di dose graduale in base alla tollerabilità individuale, seguita da un periodo di follow-up post-trattamento.

Le valutazioni primarie includono la valutazione della degradazione della proteina XPB nelle cellule T CD4+ e la caratterizzazione del profilo farmacocinetico dello spironolattone e dei suoi metaboliti attivi. Nei partecipanti che vivono con l'HIV, le valutazioni secondarie includono misurazioni quantitative e funzionali del reservoir dell'HIV. La sicurezza sarà monitorata durante tutto lo studio attraverso valutazioni cliniche, test di laboratorio e valutazioni elettrocardiografiche.

Questo studio mira a generare evidenze cliniche iniziali a supporto del riposizionamento dello spironolattone come potenziale componente delle strategie di cura dell'HIV, in particolare all'interno di un approccio "blocca-e-blocca" mirato al silenziamento trascrizionale virale sostenuto.

Panoramica dello studio

Stato

Iscrizione su invito

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Descrizione Dettagliata

Questo studio è un'indagine clinica esplorativa e interventistica progettata per caratterizzare gli effetti biologici e farmacocinetici dello spironolattone in partecipanti adulti, con particolare attenzione alla sua capacità di indurre la degradazione proteolitica della proteina XPB (ERCC3) e alle sue potenziali implicazioni per la persistenza dell'HIV.

Razionale Scientifico

Il complesso del fattore di trascrizione IIH (TFIIH) svolge un ruolo centrale nell'inizio della trascrizione mediata dall'RNA polimerasi II e nella riparazione per escissione di nucleotidi. XPB (ERCC3), un'elicasi del DNA ATP-dipendente 3'-5' e una subunità fondamentale del TFIIH, è essenziale per lo svolgimento del DNA durante la trascrizione ed è anche necessario per la replicazione efficiente di diversi virus, incluso l'HIV. Studi preclinici hanno dimostrato che lo spironolattone e i suoi metaboliti attivi inducono una degradazione proteasomiale rapida e reversibile di XPB senza causare citotossicità generalizzata o compromettere la vitalità cellulare.

In modelli di infezione da HIV, la deplezione di XPB ha dimostrato di inibire la trascrizione virale Tat-dipendente, sopprimere la replicazione virale e prevenire la riattivazione di provirus latenti nelle cellule T CD4+. Questi risultati suggeriscono che il targeting farmacologico di XPB possa rappresentare una nuova strategia diretta all'ospite per sopprimere la trascrizione dell'HIV e stabilizzare la latenza virale, in linea con un approccio "blocca e blocca" nella ricerca sulla cura dell'HIV. Tuttavia, la riproducibilità clinica della degradazione di XPB e la sua relazione con l'esposizione sistemica al farmaco nell'uomo rimangono insufficientemente caratterizzate.

Disegno dello Studio

I partecipanti riceveranno spironolattone per via orale somministrato una volta al giorno utilizzando una strategia di escalation della dose graduale basata sulla tollerabilità individuale. Il periodo di intervento sarà seguito da una fase di osservazione post-trattamento per valutare la reversibilità degli effetti biologici e i parametri di sicurezza. Adeguamenti della dose, interruzioni temporanee o sospensione del farmaco dello studio saranno consentiti in base a criteri di sicurezza predefiniti.

Lo studio include sia individui sieronegativi per l'HIV che persone che vivono con l'HIV che ricevono terapia antiretrovirale soppressiva con soppressione virale plasmatica sostenuta. Questo disegno consente la valutazione della degradazione di XPB in assenza di infezione virale, nonché la valutazione degli effetti a valle sulla persistenza virale negli individui che vivono con l'HIV.

Valutazioni Farmacocinetiche e Farmacodinamiche

L'esposizione sistemica allo spironolattone e ai suoi principali metaboliti, inclusi canrenone e derivati tiometilati, sarà quantificata utilizzando metodi validati di cromatografia liquida accoppiata a spettrometria di massa tandem. I parametri farmacocinetici saranno derivati per caratterizzare l'assorbimento, il metabolismo e l'eliminazione del farmaco durante l'escalation della dose e le condizioni di stato stazionario.

Gli effetti farmacodinamici saranno valutati misurando i livelli proteici di XPB in cellule T CD4+ isolate ottenute da campioni di sangue periferico. I profili di degradazione di XPB saranno correlati con le concentrazioni circolanti di spironolattone e dei suoi metaboliti per esplorare le relazioni esposizione-risposta.

Valutazione del Serbatoio dell'HIV

Nei partecipanti che vivono con l'HIV, l'impatto dell'esposizione allo spironolattone sulla persistenza virale sarà valutato utilizzando saggi molecolari e funzionali complementari. Questi includono la quantificazione del DNA e dell'RNA dell'HIV associato alle cellule come marcatori della frequenza delle cellule infette e dell'attività trascrizionale, nonché la valutazione funzionale del virus capace di replicazione utilizzando metodologie di crescita virale. Queste analisi mirano a determinare se la degradazione di XPB sia associata alla modulazione delle dimensioni o dell'attività trascrizionale del serbatoio latente dell'HIV.

Monitoraggio della Sicurezza

Le valutazioni di sicurezza includeranno valutazioni cliniche regolari, segni vitali, test di laboratorio con particolare attenzione all'equilibrio elettrolitico, alla funzione renale ed epatica, e monitoraggio elettrocardiografico. Gli eventi avversi saranno classificati e gestiti secondo criteri predefiniti, e la sicurezza dei partecipanti sarà revisionata continuamente durante tutto lo studio.

Obiettivi Esplorativi

Le analisi esplorative esamineranno le relazioni tra esposizione al farmaco, degradazione di XPB e parametri virologici, nonché la reversibilità degli effetti biologici osservati dopo l'interruzione del trattamento. I risultati di questo studio sono destinati a informare il disegno di successive indagini cliniche che valutino lo spironolattone o composti correlati come agenti diretti all'ospite all'interno delle strategie di cura dell'HIV.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

12

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Brasile
    • São Paulo
      • São Paulo, São Paulo, Brasile, 05401000
        • Grupo de Pesquisa Clínica em Moléstias Infecciosas

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criteri di inclusione:

  • Adulti di età compresa tra 18 e 60 anni.
  • In grado e disposti a fornire il consenso informato scritto.
  • Per la coorte sieronegativa: risultato documentato del test HIV negativo allo screening.

  • Per la coorte sieropositiva:

    • infezione documentata da HIV-1;
    • in terapia antiretrovirale (ART) stabile;
    • RNA dell'HIV-1 plasmatico al di sotto del limite di rilevabilità allo screening.

Criteri di esclusione:

  • Gravidanza o allattamento.
  • Ipersensibilità nota o controindicazione allo spironolattone.
  • Anomalie elettrolitiche basali clinicamente significative, inclusa l'iperkaliemia, o condizioni che aumentano il rischio di iperkaliemia.
  • Disfunzione renale o epatica clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, aumenta il rischio con lo spironolattone.
  • Storia di aritmie cardiache clinicamente significative o riscontri all'elettrocardiogramma di screening che, a giudizio dello sperimentatore, controindicano lo spironolattone.
  • Uso continuativo di aspirina (acido acetilsalicilico) o uso recente prima dello screening, o uso pianificato durante lo studio.
  • Uso attuale di farmaci o integratori che aumentano i livelli di potassio o che altrimenti aumentano sostanzialmente il rischio di iperkaliemia, o incapacità/mancanza di volontà di evitare integratori e prodotti ad alto contenuto di potassio durante il periodo di intervento.
  • Uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi sistemici che non possono essere sospesi per la durata della somministrazione del farmaco dello studio.
  • Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la partecipazione allo studio, le procedure dello studio o la sicurezza del partecipante.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Persone che vivono con l'HIV (PLWH)
I partecipanti con HIV in terapia antiretrovirale soppressiva riceveranno una dose orale di spironolattone con escalation.
Droga: Spironolattone (farmaco)
Spironolattone orale a partire da 50 mg una volta al giorno con incrementi settimanali di 50 mg fino a 400 mg/giorno se tollerato; schema posologico secondo protocollo.
Altri nomi:
  • Aldactone®
Sperimentale: Persone senza HIV (sieronegative)
I partecipanti sieronegativi all'HIV riceveranno la stessa escalation di dose orale di spironolattone.
Droga: Spironolattone (farmaco)
Spironolattone orale a partire da 50 mg una volta al giorno con incrementi settimanali di 50 mg fino a 400 mg/giorno se tollerato; schema posologico secondo protocollo.
Altri nomi:
  • Aldactone®

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Degradazione della Proteina XPB nelle Cellule T CD4+
Lasso di tempo: Dalla baseline fino a 4 settimane di trattamento con spironolattone.
Variazione dei livelli proteici di XPB (ERCC3) nelle cellule T CD4+ del sangue periferico dopo somministrazione orale di spironolattone, valutata mediante immunoblotting ed espressa come abbondanza proteica relativa rispetto al basale.
Dalla baseline fino a 4 settimane di trattamento con spironolattone.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Concentrazione plasmatica massima (Cmax) di Spironolattone e Canrenone
Lasso di tempo: Baseline alla Settimana 4 del trattamento con spironolattone.
Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) dello spironolattone e del suo principale metabolita attivo, il canrenone, misurata mediante cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS).
Baseline alla Settimana 4 del trattamento con spironolattone.
Area Under the Plasma Concentration-Time Curve (AUC) di Spironolactone e Canrenone
Lasso di tempo: Da baseline alla settimana 4 del trattamento con spironolattone.
Area sotto la curva della concentrazione plasmatica-tempo (AUC) dello spironolattone e del suo principale metabolita attivo, il canrenone, determinata mediante LC-MS/MS.
Da baseline alla settimana 4 del trattamento con spironolattone.
Emivita di eliminazione (t½) della spironolattone e della canrenone
Lasso di tempo: Dalla baseline alla settimana 4 di trattamento con spironolattone.
Emivita terminale di eliminazione (t½) dello spironolattone e del suo principale metabolita attivo canrenone, calcolata dai dati di concentrazione plasmatica-tempo ottenuti mediante LC-MS/MS.
Dalla baseline alla settimana 4 di trattamento con spironolattone.
Correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di spironolattone/canrenone e la degradazione proteica di XPB (ERCC3)
Lasso di tempo: Dalla linea di base alla settimana 4 del trattamento con spironolattone.
Associazione tra le concentrazioni plasmatiche di spironolattone e canrenone (ng/mL, misurate mediante LC-MS/MS) e l'abbondanza proteica XPB (ERCC3) nelle cellule T CD4+ del sangue periferico (abbondanza relativa rispetto al basale, valutata mediante immunoblotting/Western blot).
Dalla linea di base alla settimana 4 del trattamento con spironolattone.
Livelli di DNA dell'HIV-1 associato alle cellule nei linfociti T CD4+
Lasso di tempo: Dal basale alla quarta settimana di trattamento con spironolactone.
Variazione dei livelli di DNA dell'HIV-1 associato alle cellule nelle cellule T CD4+ del sangue periferico, quantificata mediante PCR digitale a goccia (ddPCR) e espressa come copie per 10⁶ cellule T CD4+, come misura della frequenza delle cellule infette nei partecipanti affetti da HIV.
Dal basale alla quarta settimana di trattamento con spironolactone.
Livelli di RNA dell'HIV-1 associati alle cellule nei linfociti T CD4+
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 4 di trattamento con spironolattone.
Variazione dei livelli di RNA dell'HIV-1 associato alle cellule nei linfociti T CD4+ del sangue periferico, quantificata mediante PCR digitale a goccioline (ddPCR) ed espressa come copie per 10⁶ linfociti T CD4+, come misura dell'attività trascrizionale dell'HIV nei partecipanti affetti da HIV.
Dal basale alla settimana 4 di trattamento con spironolattone.
Riserva di HIV Replicazione-Competente (QVOA)
Lasso di tempo: Dalla baseline alla settimana 4 di trattamento con spironolattone.
Variazione della frequenza dell'HIV competente per la replicazione nelle cellule T CD4+ del sangue periferico dei partecipanti affetti da HIV, misurata mediante saggio quantitativo di fuoriuscita virale (QVOA) e espressa in unità infettive per milione di cellule T CD4+ (IUPM).
Dalla baseline alla settimana 4 di trattamento con spironolattone.
Sicurezza e Tollerabilità dello Spironolattone
Lasso di tempo: Dalla baseline fino al completamento dello studio (fino a 8 settimane).
Incidenza, gravità e relazione con il farmaco in studio di eventi avversi, anomalie di laboratorio (inclusi potassio sierico e funzione renale) e variazioni clinicamente significative dei parametri vitali ed elettrocardiografici durante il trattamento con spironolattone e nel follow-up post-trattamento.
Dalla baseline fino al completamento dello studio (fino a 8 settimane).

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Sao Paulo General Hospital

Collaboratori

The Scripps Research Institute

Investigatori

  • Investigatore principale: Esper G. Kallas, PhD, University of Sao Paulo

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

24 luglio 2024

Completamento primario (Effettivo)

11 dicembre 2024

Completamento dello studio (Stimato)

1 luglio 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

25 gennaio 2026

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

9 febbraio 2026

Primo Inserito (Effettivo)

17 febbraio 2026

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

17 febbraio 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 febbraio 2026

Ultimo verificato

1 febbraio 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 61791622.6.0000.0068

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

I risultati dei test di laboratorio individuali saranno condivisi.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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