Spironolacton en XPB-1-integriteit in het TFIIH-complex (SPIRIT-XPB)
Evaluatie van de impact van spironolactonegebruik op de integriteit van de XPB-1-subeenheid van het TFIIH-complex in vivo
Dit is een prospectieve, interventionele, verkennende klinische studie die is ontworpen om de farmacokinetiek, veiligheid en biologische effecten van spironolacton op de afbraak van het XPB (ERCC3)-eiwit en het mogelijke effect op het HIV-reservoir te evalueren. Spironolacton is een door de FDA goedgekeurde mineralocorticoïdereceptorantagonist waarvan recent in preklinische studies is aangetoond dat het een snelle en omkeerbare proteolytische afbraak van XPB induceert, een belangrijk subeenheid van het transcriptiefactor IIH (TFIIH)-complex, dat essentieel is voor cellulaire transcriptie, DNA-reparatie en virale replicatie.
De studie zal volwassen deelnemers inschrijven, waaronder zowel HIV-negatieve personen als mensen met hiv die een onderdrukkende antiretrovirale therapie krijgen met ondetecteerbare plasma virale lading. Deelnemers zullen oraal spironolacton ontvangen met stapsgewijze dosisescalatie volgens individuele tolerantie, gevolgd door een follow-upperiode na behandeling.
Primaire beoordelingen omvatten evaluatie van XPB-eiwitafbraak in CD4+ T-cellen en karakterisering van het farmacokinetisch profiel van spironolacton en zijn actieve metabolieten. Bij deelnemers met hiv omvatten secundaire beoordelingen kwantitatieve en functionele metingen van het HIV-reservoir. De veiligheid wordt gedurende de hele studie gecontroleerd door middel van klinische evaluaties, laboratoriumtests en elektrocardiografische beoordelingen.
Deze studie heeft tot doel eerste klinisch bewijs te genereren dat het herpositioneren van spironolacton als een mogelijk onderdeel van hiv-genezingsstrategieën ondersteunt, met name binnen een "block-and-lock"-benadering die gericht is op aanhoudende virale transcriptionele stilte.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Gedetailleerde beschrijving
Dit onderzoek is een verkennend, interventioneel klinisch onderzoek ontworpen om de biologische en farmacokinetische effecten van spironolacton bij volwassen deelnemers te karakteriseren, met bijzondere aandacht voor het vermogen om proteolytische degradatie van het XPB (ERCC3)-eiwit te induceren en de mogelijke implicaties voor HIV-persistentie.
Wetenschappelijke onderbouwing
Het transcriptiefactor IIH (TFIIH)-complex speelt een centrale rol in RNA-polymerase II-gemedieerde transcriptie-initiatie en nucleotide-excisieherstel. XPB (ERCC3), een ATP-afhankelijke 3'-5' DNA-helicase en een kerneenheid van TFIIH, is essentieel voor het ontwinden van DNA tijdens transcriptie en is ook vereist voor efficiënte replicatie van verschillende virussen, waaronder HIV. Preklinische studies hebben aangetoond dat spironolacton en zijn actieve metabolieten snelle, omkeerbare proteasomale degradatie van XPB induceren zonder gegeneraliseerde cytotoxiciteit te veroorzaken of de cellulaire levensvatbaarheid te schaden.
In modellen van HIV-infectie is aangetoond dat depletie van XPB Tat-afhankelijke virale transcriptie remt, virale replicatie onderdrukt en reactivering van latente provirussen in CD4+ T-cellen voorkomt. Deze bevindingen suggereren dat farmacologische targeting van XPB een nieuwe gastheer-gerichte strategie kan vertegenwoordigen om HIV-transcriptie te onderdrukken en virale latentie te stabiliseren, in overeenstemming met een "block-and-lock"-benadering in HIV-geneesonderzoek. De klinische reproduceerbaarheid van XPB-degradatie en de relatie met systemische blootstelling aan het medicijn bij mensen blijven echter onvoldoende gekarakteriseerd.
Studieopzet
Deelnemers zullen oraal spironolacton ontvangen, eenmaal daags toegediend via een stapsgewijze dosis-escalatiestrategie gebaseerd op individuele tolerantie. De interventieperiode wordt gevolgd door een post-behandeling observatiefase om de omkeerbaarheid van biologische effecten en veiligheidsparameters te beoordelen. Dosisaanpassingen, tijdelijke onderbrekingen of stopzetting van het studiemedicijn zijn toegestaan volgens vooraf gedefinieerde veiligheidscriteria.
De studie omvat zowel HIV-negatieve individuen als mensen met HIV die onderdrukkende antiretrovirale therapie ontvangen met aanhoudende plasmavirale onderdrukking. Dit ontwerp maakt evaluatie van XPB-degradatie mogelijk in afwezigheid van virale infectie, evenals beoordeling van downstream-effecten op virale persistentie bij mensen met HIV.
Farmacokinetische en farmacodynamische beoordelingen
Systemische blootstelling aan spironolacton en zijn belangrijkste metabolieten, waaronder canrenon en thiogemethyleerde derivaten, wordt gekwantificeerd met gevalideerde vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie-methoden. Farmacokinetische parameters worden afgeleid om geneesmiddelabsorptie, -metabolisme en -eliminatie te karakteriseren tijdens dosis-escalatie en steady-state-omstandigheden.
Farmacodynamische effecten worden beoordeeld door XPB-eiwitniveaus te meten in geïsoleerde CD4+ T-cellen verkregen uit perifere bloedmonsters. XPB-degradatieprofielen worden gecorreleerd met circulerende concentraties van spironolacton en zijn metabolieten om blootstelling-responsrelaties te verkennen.
Evaluatie van HIV-reservoir
Bij deelnemers met HIV wordt de impact van spironolactonblootstelling op virale persistentie geëvalueerd met complementaire moleculaire en functionele assays. Dit omvat kwantificering van cel-geassocieerd HIV-DNA en -RNA als markers voor geïnfecteerde celfrequentie en transcriptionele activiteit, evenals functionele beoordeling van replicatie-competent virus met virale outgrowth-methodologieën. Deze analyses beogen te bepalen of XPB-degradatie geassocieerd is met modulatie van de grootte of transcriptionele activiteit van het latente HIV-reservoir.
Veiligheidsmonitoring
Veiligheidsbeoordelingen omvatten regelmatige klinische evaluaties, vitale functies, laboratoriumtesten met bijzondere aandacht voor elektrolytenbalans, nier- en leverfunctie, en elektrocardiografische monitoring. Bijwerkingen worden gegradeerd en beheerd volgens vooraf gedefinieerde criteria, en de veiligheid van deelnemers wordt continu beoordeeld gedurende de studie.
Verkennende doelstellingen
Verkennende analyses onderzoeken relaties tussen geneesmiddelblootstelling, XPB-degradatie en virologische parameters, evenals de omkeerbaarheid van waargenomen biologische effecten na stopzetting van de behandeling. De resultaten van deze studie zijn bedoeld om het ontwerp van vervolgklinische onderzoeken te informeren die spironolacton of gerelateerde verbindingen evalueren als gastheer-gerichte middelen binnen HIV-geneesstrategieën.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
São Paulo
-
São Paulo, São Paulo, Brazilië, 05401000
- Grupo de Pesquisa Clínica em Moléstias Infecciosas
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassenen van 18 tot 60 jaar.
- In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.
- Voor HIV-negatieve cohort: gedocumenteerd HIV-negatief testresultaat bij screening.
Voor HIV-positieve cohort:
- gedocumenteerde HIV-1-infectie;
- op stabiele antiretrovirale therapie (ART);
- plasma HIV-1 RNA onder de detectiegrens bij screening.
Exclusiecriteria:
- Zwangerschap of borstvoeding.
- Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor spironolacton.
- Klinisch significante basale elektrolytstoornissen, waaronder hyperkaliëmie, of aandoeningen die het risico op hyperkaliëmie verhogen.
- Klinisch significante nierdysfunctie of leverdysfunctie die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico met spironolacton verhoogt.
- Geschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen of screeningsresultaten van het elektrocardiogram die, naar het oordeel van de onderzoeker, spironolacton contra-indiceren.
- Gebruik van aspirine (acetylsalicylzuur) op continue basis of recent gebruik voorafgaand aan screening, of gepland gebruik tijdens de studie.
- Huidig gebruik van medicijnen of supplementen die het kaliumgehalte verhogen of anderszins het risico op hyperkaliëmie aanzienlijk verhogen, of onvermogen/onwil om tijdens de interventieperiode kaliumrijke supplementen en producten te vermijden.
- Gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of systemische corticosteroïden die niet kunnen worden gestaakt gedurende de periode van studie-medicatietoediening.
- Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname aan de studie, de studieprocedures of de veiligheid van de deelnemer zou belemmeren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Mensen die leven met hiv (PLWH)
Deelnemers met hiv die onderdrukkende ART krijgen, zullen een orale spironolactone dosisescalatie ontvangen.
|
Orale spironolactone startend op 50 mg eenmaal daags met wekelijkse verhogingen van 50 mg tot maximaal 400 mg/dag zoals verdragen; doseringsschema volgens protocol.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Mensen zonder hiv (hiv-negatief)
HIV-negatieve deelnemers zullen dezelfde orale spironolactoon-dosisescalatie ontvangen.
|
Orale spironolactone startend op 50 mg eenmaal daags met wekelijkse verhogingen van 50 mg tot maximaal 400 mg/dag zoals verdragen; doseringsschema volgens protocol.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
XPB-eiwitdegradatie in CD4+ T-cellen
Tijdsspanne: Baseline tot maximaal 4 weken spironolactonebehandeling.
|
Verandering in XPB (ERCC3) eiwitniveaus in perifere bloed CD4+ T-cellen na orale toediening van spironolacton, beoordeeld door immunoblotting en uitgedrukt als relatieve eiwitovervloed vergeleken met de uitgangswaarde.
|
Baseline tot maximaal 4 weken spironolactonebehandeling.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Piek plasmacconcentratie (Cmax) van spironolacton en canrenon
Tijdsspanne: Van baseline tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
Maximaal geobserveerde plasmaconcentratie (Cmax) van spironolacton en zijn belangrijkste actieve metaboliet canrenon, gemeten met behulp van vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS).
|
Van baseline tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
|
Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) van Spironolacton en Canrenon
Tijdsspanne: Baseline tot week 4 van spironolactonbehandeling.
|
Oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) van spironolacton en zijn belangrijkste actieve metaboliet canrenon, bepaald met behulp van LC-MS/MS.
|
Baseline tot week 4 van spironolactonbehandeling.
|
|
Eliminatie-halfwaardetijd (t½) van Spironolacton en Canrenon
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
Terminale eliminatie-halfwaardetijd (t½) van spironolacton en zijn belangrijkste actieve metaboliet canrenon, berekend uit plasma concentratie-tijdgegevens verkregen door LC-MS/MS.
|
Vanaf de basislijn tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
|
Correlatie tussen plasma concentraties spironolacton/canrenon en XPB (ERCC3)-eiwitafbraak
Tijdsspanne: Van baseline tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
Verband tussen plasmaconcentraties van spironolacton en canrenon (ng/mL, gemeten met LC-MS/MS) en XPB (ERCC3)-eiwitabundantie in perifere bloed CD4+ T-cellen (relatieve abundantie ten opzichte van baseline, bepaald met immunoblotting/Western blot).
|
Van baseline tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
|
Niveaus van cel-geassocieerd HIV-1 DNA in CD4+ T-cellen
Tijdsspanne: Van baseline tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
Verandering in cel-geassocieerde HIV-1 DNA-niveaus in perifeer bloed CD4+ T-cellen, gekwantificeerd door digitale druppel PCR (ddPCR) en uitgedrukt als kopieën per 10⁶ CD4+ T-cellen, als maat voor de frequentie van geïnfecteerde cellen bij deelnemers die leven met hiv.
|
Van baseline tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
|
Cel-geassocieerde HIV-1 RNA-niveaus in CD4+ T-cellen
Tijdsspanne: Baseline tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
Verandering in cel-geassocieerde HIV-1 RNA-niveaus in perifeer bloed CD4+ T-cellen, gekwantificeerd door digitale druppel PCR (ddPCR) en uitgedrukt als kopieën per 106 CD4+ T-cellen, als maat voor HIV-transcriptionele activiteit bij deelnemers die leven met hiv.
|
Baseline tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
|
Replicatiecompetent HIV-reservoir (QVOA)
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
Verandering in de frequentie van replicatiecompetent HIV in perifere bloed CD4+ T-cellen van deelnemers die leven met HIV, gemeten door kwantitatieve virale uitgroeiassay (QVOA) en uitgedrukt als infectieuze eenheden per miljoen CD4+ T-cellen (IUPM).
|
Vanaf de basislijn tot week 4 van de behandeling met spironolacton.
|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van Spironolacton
Tijdsspanne: Vanaf de baseline tot aan het einde van de studie (maximaal 8 weken).
|
Incidentie, ernst en relatie tot het onderzoeksgeneesmiddel van bijwerkingen, laboratoriumafwijkingen (inclusief serumkalium en nierfunctie), en klinisch significante veranderingen in vitale functies en elektrocardiografische parameters tijdens spironolactonbehandeling en post-behandelingsfollow-up.
|
Vanaf de baseline tot aan het einde van de studie (maximaal 8 weken).
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Esper G. Kallas, PhD, University of Sao Paulo
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 61791622.6.0000.0068
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .